Microenvironnement cellulaire et réponse de la cellule tumorale au médicament : impact du microenvironnement sur les propriétés anti-migratoires des anthracyclines

par Nicolas Fourré

Thèse de doctorat en Pharmacie. Biologie cellulaire et moléculaire

Sous la direction de Pierre Jeannesson.

Soutenue en 2007

à Reims .


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  • Titre traduit

    Cell microenvironment and cell response to anti-tumor drugs: Impact of microenvironment on anti-migratory effect of anthracyclines


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  • Résumé

    @Au cours de ce travail, notre objectif a été d'étudier le rôle du microenvironnement sur les capacités anti-migratoires de la doxorubicine chez la lignée cellulaire humaine HT-1080. Dans ce but, nous avons utilisé deux modèles de culture cellulaire : l'un sur substrat 2D recouvert de protéines matricielles (collagène de type I ou fibronectine) et l'autre au sein d'une matrice 3D (gel de collagène) mimant un environnement in vivo. Les expériences témoins sur support plastique seul montrent que des doses subtoxiques de doxorubicine exercent un effet anti-migratoire marqué en désorganisant totalement les fibres de stress d'actine et en remaniant la distribution de la vinculine. Par contre, en présence de protéines matricielles, l'effet anti-migratoire du médicament se retrouve totalement inhibé. Cette protection serait due à une préservation des niveaux d'activation de la GTPase RhoA nécessaire à la formation des fibres de stress, et de la FAK impliquée dans la formation des plaques d'adhésion focale. Les études réalisées au sein d'une matrice 3D révèlent que ce type de microenvironnement peut jouer un rôle de barrière physique en retardant, à court terme, la biodistribution de la doxorubicine. Des incubations long terme, permettant de s'affranchir de l'effet barrière, montrent que l’effet protecteur vis-à-vis des capacités anti-migratoires du médicament est peu marqué et s'accompagne d'une non modification du niveau d'activation de FAK. En conclusion, le microenvironnement s'avère capable de protéger la cellule tumorale vis-à-vis de l'effet anti-migratoire d'un médicament. Cependant, cet effet est fortement dépendant des conditions de culture ; ce qui souligne l'extrême adaptabilité de la cellule envers le milieu extérieur. A l'image des travaux réalisés pour l'effet cytotoxique des médicaments, nos résultats montrent que le paramètre microenvironnement devrait être pris en compte dans l'étude des propriétés pharmacologiques des agents anti-tumoraux.

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Informations

  • Détails : 1 vol.(130 f.)
  • Annexes : Bibliographie f.118-130

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  • Bibliothèque : Université de Reims Champagne-Ardenne. Bibliothèque universitaire. Section Santé.
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : SATHP07209
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