Microenvironnement cellulaire et réponse de la cellule tumorale au médicament : impact du microenvironnement sur les propriétés anti-migratoires des anthracyclines

par Nicolas Fourré

Thèse de doctorat en Pharmacie. Biologie cellulaire et moléculaire

Sous la direction de Pierre Jeannesson.

Soutenue en 2007

à Reims .


  • Résumé

    Au cours de ce travail, notre objectif a été d'étudier le rôle du microenvironnement sur les capacités anti-migratoires de la doxorubicine chez la lignée cellulaire humaine HT-1080. Dans ce but, nous avons utilisé deux modèles de culture cellulaire : l'un sur substrat 2D recouvert de protéines matricielles (collagène de type I ou fibronectine) et l'autre au sein d'une matrice 3D (gel de collagène) mimant un environnement in vivo. Les expériences témoins sur support plastique seul montrent que des doses subtoxiques de doxorubicine exercent un effet anti-migratoire marqué en désorganisant totalement les fibres de stress d'actine et en remaniant la distribution de la vinculine. Par contre, en présence de protéines matricielles, l'effet anti-migratoire du médicament se retrouve totalement inhibé. Cette protection serait due à une préservation des niveaux d'activation de la GTPase RhoA nécessaire à la formation des fibres de stress, et de la FAK impliquée dans la formation des plaques d'adhésion focale. Les études réalisées au sein d'une matrice 3D révèlent que ce type de microenvironnement peut jouer un rôle de barrière physique en retardant, à court terme, la biodistribution de la doxorubicine. Des incubations long terme, permettant de s'affranchir de l'effet barrière, montrent que l’effet protecteur vis-à-vis des capacités anti-migratoires du médicament est peu marqué et s'accompagne d'une non modification du niveau d'activation de FAK. En conclusion, le microenvironnement s'avère capable de protéger la cellule tumorale vis-à-vis de l'effet anti-migratoire d'un médicament. Cependant, cet effet est fortement dépendant des conditions de culture ; ce qui souligne l'extrême adaptabilité de la cellule envers le milieu extérieur. A l'image des travaux réalisés pour l'effet cytotoxique des médicaments, nos résultats montrent que le paramètre microenvironnement devrait être pris en compte dans l'étude des propriétés pharmacologiques des agents anti-tumoraux.

  • Titre traduit

    Cell microenvironment and cell response to anti-tumor drugs: Impact of microenvironment on anti-migratory effect of anthracyclines


  • Résumé

    The @aim of our study was to evaluate the role of the microenvironment on the anti-migratory abilities of doxorubicin on HT-1080 cell line. In this context, two models of cell culture have been used: one on a 2D-coated substrate with extracellular matrix proteins (type I collagen or fibronectin) and the other one in a 3D collagen matrix mimicking an in vivo environment. Control experiments on plastic showed that subtoxic doses of doxorubicin exhibit a significant anti-migratory effect by totally disorganizing actin stress fibers and by modifying vinculin distribution. However, the anti-migratory effect of the drug is totally inhibited in presence of matrix proteins. This protection could be due to the preservation of the activation states of RhoA GTPase, which are necessary for the formation of actin stress fibers, and of FAK, implicated in the formation of focal adhesions. The study carried out in a 3D matrix demonstrates that this type of microenvironment can act as a physical barrier by delaying the biodistribution of doxorubicin. Long-term incubations, avoiding the barrier effect, show that the protectory effect to doxorubicin anti-migratory effect is less important and is not followed by a modification of FAK activation. In conclusion, the microenvironment is able to protect the tumor cell from the anti-migratory effect of a drug. However, this effect is very dependent on culture conditions, which underlines the extreme adaptability of the cell to its environment. In comparison to previous work on the cytotoxic effect of drugs, our results demonstrate that the microenvironment should be taken into account in the study of pharmacological properties of anti-tumor drugs.

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Informations

  • Détails : 1 vol.(130 f.)
  • Annexes : Bibliographie f.118-130

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  • Bibliothèque : Université de Reims Champagne-Ardenne. Bibliothèque universitaire. Section Santé.
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : SATHP07209
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