Etude de ligands de l'ADN G-quadruplexe sur l'intégralité des télomères : voies des dommages à l'ADN au cours de l'apoptose et de la senescence dans des lignées tumorales humaines

par Céline Douarre

Thèse de doctorat en Pharmacie. Biologie cellulaire et moléculaire

Sous la direction de Chantal Trentesaux.

Soutenue en 2007

à Reims .

  • Titre traduit

    Study of G-quadruplex ligands on telomere integrity : DNA damage responses associated with senesce,ce and apoptosis in tumoral celle lines


  • Pas de résumé disponible.


  • Résumé

    Les @ligands qui stabilisent les structures G-quadruplexe formées par le simple brin télomérique bloquent l’activité télomérase et la réplication des télomères et sont considérés comme de potentiels agents antitumoraux. Nous avons étudié l’effet d’un de ces ligands, le dérivé triazine 12459, sur l’intégrité du télomère et sur l’induction de l’apoptose dans la lignée d’adénocarcinome pulmonaire humain A549. Ce ligand induit une rapide dégradation du simple brin télomérique entraînant l’induction d’une apoptose médiée par la voie mitochondriale. Cette dégradation représente une réponse spécifique du 12459 au niveau du télomère et pourrait refléter une déprotection télomèrique. En effet, nous avons vu que le ligand télomestatine induit dans la lignée HT1080 la formation de TIFs et la délocalisation de hPOT1. Le traitement par le 12459 induit en fonction de la concentration et du temps la sénescence où l’apoptose dans la lignée A549. En condition de sénescence (<5 µM) le 12459 déclenche la voie de dommage à l’ADN médiée par ATR, caractéristique des problèmes de réplication. Or, dans les conditions apoptotiques (>5 µM) aucune activation des voies de dommage à l’ADN n’a été mise en évidence, ceci dû à une surexpression de la protéine PPM1D induite par le 12459. En effet, la délétion de PPM1D restaure la formation de TIFs après traitement par le 12459. Enfin, nous avons montré que des clones cellulaires sélectionnés pour leur résistance au 12459 présentent une surexpression de Bcl-2, et que la transfection de l’ADNc de Bcl-2 dans la lignée A549 induit une résistance à l’apoptose induite par le 12459; ceci suggérant que Bcl-2 est un facteur déterminant pour l’activité du 12459.

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Informations

  • Détails : 1 vol.( 231f.)
  • Annexes : Bibliographie f.190-228

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  • Bibliothèque : Université de Reims Champagne-Ardenne. Bibliothèque universitaire. Section Santé.
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : SATHP07207
  • Bibliothèque : Bibliothèque interuniversitaire de santé (Paris). Pôle pharmacie, biologie et cosmétologie.
  • Non disponible pour le PEB
  • Cote : MFTH 7457
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