Modulation du phénotype de multidrogues résistance de cellules leucémiques murines par une approche d'immunothérapie et de chimiothérapie adjuvante

par Laura Perrin

Thèse de doctorat en Pharmacie. Biologie cellulaire et moléculaire

Sous la direction de Claudie Madoulet et de Michel Tarpin.

Soutenue en 2007

à Reims .

  • Titre traduit

    Modulation of the multidrug resistance phenotype in murine leukemic cells by immunotherapy and adjuvant chemotherapy aproach


  • Pas de résumé disponible.


  • Résumé

    L'@apparition de cellules tumorales résistantes aux agents anticancéreux demeure l'un des obstacles majeurs aux traitements chimiothérapeutiques des cancers. Parmi les mécanismes de résistance des cellules cancéreuses, la "multidrug resistance" (MDR) est sans nul doute le mieux connu. Ce phénotype MDR est en grande partie dû à la surexpression de la glycoprotéine , responsable de l’efflux de médicaments. Dans le but d’inhiber l’activité de cette glycoprotéine, nous avons développé, une stratégie d’immunothérapie anti-MDR. Des auto-anticorps spécifiques des boucles extracellulaires 1, 2 et 4 de la glycoprotéine P murine ont été induits chez la souris après immunisation avec des peptides synthétiques palmitoylés reconstitués dans des liposomes. Les animaux immunisés, ne présentent aucun symptôme d’auto-immunité 18 mois après l'immunisation, répondent mieux à la chimiothérapie à base de doxorubicine et de vinblastine, et ont une survie augmentée de 77%. In vitro, les sérums de souris immunisées sont capables de réduire la résistance à la chimiothérapie. Nous avons analysé par RT-PCR l’expression des gènes : mdr1 (ou mdr1a), mdr3 (ou mdr1b), tous deux actifs dans le transport d’agents anticancéreux, sur les cellules murines résistantes à la doxorubicine (B16 R, P388 R, L1210 R, LM(tk-) R) et dans les organes de souris immunisées. Les sérums de souris immunisées sont capables de réduire la résistance à la vinblastine et la doxorubicine en fonction de l'expression des gènes impliqués. Dans le souci de lutter contre la résistance aux agents anticancéreux, nous avons également développé une approche utilisant le trans-resvératrol sur des lignées cellulaires leucémiques (P388R, L1210R), fibroblastiques (LM(tk-)R) et démontré son pouvoir antiprolifératif et pro-apoptotique. Ces cellules cultivées en présence de doxorubicine avec des doses non toxiques de trans-resvératrol, retrouvent une sensibilité vis-à-vis de l’agent anticancéreux. De plus, nous avons constaté une accumulation de doxorubicine dans les cellules leucémiques ainsi qu’une modulation de l’expression du gène mdr1. Ces résultats montrent que ces deux approches pourraient être utiles dans une association aux traitements chimiothérapeutiques traditionnels pour lutter contre le mécanisme de résistance qui apparaît fréquemment dans le cancer.

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Informations

  • Détails : 1 vol.( 124f.)
  • Annexes : Bibliographie f.108-124

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  • Bibliothèque : Université de Reims Champagne-Ardenne. Bibliothèque universitaire. Section Santé.
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : SATHP07201
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