Contrôle de la progression tumorale par des matrikines dérivées des collagènes de membrane basale

par Jessica Thevenard

Thèse de doctorat en Médecine. Biochimie et biologie moléculaire

Sous la direction de Jean-Claude Monboisse.

Soutenue en 2007

à Reims .


  • Résumé

    La @progression du mélanome met en jeu des cascades protéolytiques impliquant les métalloprotéinases matricielles (MMPs) et le système d’activation du plasminogène, pouvant être contrôlés par des peptides issus de la protéolyse des composants de la matrice extracellulaire, les matrikines. Nous avons étudié les propriétés anti-tumorale et anti-angiogénique des matrikines dérivées des collagènes XIX et IV. Le domaine NC1[a1(XIX)] exerce de fortes activités anti-angiogénique et anti-tumorale, in vitro et in vivo, dans un modèle de mélanome murin et constitue donc une nouvelle matrikine. Le cyclopeptide YSNSG, analogue conformationnel du peptide natif NC1[a3(IV)185-191], réduit la prolifération et l’invasion des cellules de mélanome humain in vitro, en inhibant les cascades protéolytiques impliquant les MMPs et la plasmine. Il exerce une puissante activité anti-angiogénique, en induisant un phénotype non-migratoire des cellules endothéliales. In vivo, son activité anti-tumorale est accrue par rapport au peptide natif, suggérant une meilleure biodisponibilité et/ou stabilité. La surexpression des domaines NC1[a3(IV)] et NC1[a4(IV)] par des cellules de mélanome réduit fortement leurs capacités prolifératives et invasives. Le développement d’une stratégie thérapeutique chez la souris, par surexpression des matrikines après électroporation in vivo, réduit fortement la croissance tumorale et augmente la survie des animaux. Les matrikines dérivées des collagènes de membrane basale, plus particulièrement les domaines NC1[a3(IV)] et NC1[a4(IV)], constituent de puissants agents anti-cancéreux, capables de limiter la progression du mélanome.

  • Titre traduit

    Control of Tumor Progression by Matrikins derived from Basement Membrane Collagens


  • Résumé

    @Melanoma progression involves proteolytic cascades including matrix metalloproteinases (MMPs) and plasminogen activation system. These proteolytic cascades can both be controlled by peptides derived from basement membranes macromolecules, matrikins. We studied the anti-tumor and anti-angiogenic properties of various matrikins derived from collagens XIX and IV. NC1[a1(XIX)] domain exhibits strong anti-angiogenic and anti-tumor activities in vitro and in an experimental in vivo mouse melanoma model, therefore, it constitutes a new matrikin. The YSNSG cyclopeptide, a conformational analogous of the native NC1[a3(IV)185-191] peptide, reduces in vitro human melanoma cell proliferation and invasion, by inhibiting proteolytic cascades involving MMPs and plasmin. It exhibits a potent anti-angiogenic activity, by inducing a non-migratory phenotype of endothelial cells. In vivo, its anti-tumor activity is increased versus the native peptide, suggesting a better bioavailability and/or stability. Overexpression of NC1[a3(IV)] and NC1[a4(IV)] domains by melanoma cells strongly reduces their proliferative and invasive properties. We developed a new therapeutic strategy based on the in vivo matrikin overexpression in mice, induced by cDNA electrotransfer. In the model, tumor growth is strongly inhibited and animal survival largely increased. Matrikins derived from basement membrane collagens, especially NC1[a3(IV)] and NC1[a4(IV)] domains, represent powerful anticancer agents, able to limit melanoma progression.

Consulter en bibliothèque

La version de soutenance existe sous forme papier

Informations

  • Détails : 1 vol.( 244f.)
  • Annexes : Bibliographie f.207-244

Où se trouve cette thèse ?

  • Bibliothèque : Université de Reims Champagne-Ardenne. Bibliothèque universitaire. Section Santé.
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : SATHM07205
Voir dans le Sudoc, catalogue collectif des bibliothèques de l'enseignement supérieur et de la recherche.