Pharmacologie des conductances ioniques chlorure et sodium dans les cellules épithéliales

par Sabrina Noël

Thèse de doctorat en Biomolécules, pharmacologie, thérapeutique

Sous la direction de Frédéric Becq.


  • Résumé

    Les épithéliums tapissent de nombreux organes (poumon, intestin. . . ). Des protéines de transport assurent des échanges au sein de ces tissus. Dans ce travail, nous avons étudié en particulier le canal chlorure CFTR (Cystic Fibrosis Transmembrane conductance Regulator) et le canal ENaC (canal sodium des épithéliums). En effet des mutations du canal CFTR, ainsi qu’une hyperactivité du canal ENaC, sont observées dans la mucoviscidose, maladie héréditaire la plus fréquente dans les populations caucasiennes. Ces deux anomalies de transports ioniques sont responsables du défaut de clairance mucociliaire caractéristique de cette pathologie, pour laquelle il n’existe toujours pas de traitements spécifiques. L’une des stratégies thérapeutiques actuellement à l’étude est le développement de molécules pharmacologiques permettant de corriger la fonction du canal CFTR. Dans ce travail, nous avons découvert une nouvelle famille d’activateurs sélectifs du canal CFTR, les pyrrolo[2,3-b]pyrazines, qui activent le canal sauvage et les mutants F508del et G551D avec une affinité très importante. Ensuite, nous avons observé la normalisation de l’activité du canal ENaC après correction pharmacologique de l’adressage défectueux du mutant F508del par le miglustat, dans deux modèles d’études homozygotes F508del : une lignée de cellules humaines nasales et de l’épithélium nasal de souris. Enfin, nous avons validé l’utilisation de la technique de mesure de sécrétion salivaire chez la souris pour déterminer l’effet in vivo de modulateurs du canal CFTR. L’ensemble de nos résultats ouvre de nouvelles perspectives thérapeutiques dans le cadre de la mucoviscidose.

  • Titre traduit

    Pharmacology of chloride and sodium conductances in normal and cystic fibrosis epithelial cells


  • Résumé

    Epithelia cover several organs (lung, intestine. . . ). Transport proteins are involved in exchange functions into these tissues. In this work, we study in particular the chloride channel CFTR (Cystic Fibrosis Transmembrane conductance Regulator) and the epithelial sodium channel ENaC. Mutations in CFTR protein and hyperactivity of ENaC are observed in the cystic fibrosis disease, the most frequent genetic disease in the Caucasian population. These two ionic transport abnormalities are responsible for mucociliary clearance defect, for which no specific treatment has yet identified. One of the therapeutic way of investigation is the drug design development to correct function of mutated CFTR channels. Here, we discovered a new family of selective potentiators, the pyrrolo[2,3-b]pyrazines, which are potent on wild-type but also on F508del and G551D CFTR channels. Next, we observed normalization of ENaC activity after pharmacological correction of F508del mutants trafficking defect by miglustat, in two studying models : human nasal cells line (F508del/F508del) and in nasal epithelium from a mouse model for CF. Finally, we validate salivary secretion assay for in vivo evaluation of CFTR modulators. Taking together, our results provide new outlooks in CF treatments.

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Informations

  • Détails : 1 vol. (184 p.)
  • Annexes : Bibliogr. p.148-176

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  • Bibliothèque : Université de Poitiers. Service commun de la documentation. Section Sciences, Techniques et Sport.
  • Non disponible pour le PEB
  • Cote : 07/POIT/2326
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