Potentialisation de la chimiothérapie en milieu oxygéné : implication des radicaux libres dans l'effet des anthracyclines

par Tareck Rharass

Thèse de doctorat en Biologie. Biophysique

Sous la direction de Anne-Cécile Ribou.

Soutenue en 2007

à Perpignan , dans le cadre de École doctorale Énergie environnement (Perpignan) .


  • Résumé

    L’hypoxie tumorale peut induire une résistance aux traitements par l’adriamycine (ADR), et l’effet anti-cancéreux de l’anthracycline peut augmenter sous oxygénation hyperbare. Cependant, les mécanismes d’action impliqués dans ce gain d’efficacité thérapeutique restent à élucider. Nous avons évalué l’implication de la production d’espèces réactives de l’oxygène (ROS) dans l’amélioration de l’effet de l’ADR sur des cellules lymphoblastiques humaines CCRF-CEM sous hypoxie (2% O2) et sous normoxie (21% O2). Nous avons utilisé une nouvelle méthode de détection de ROS basée sur la mesure de la durée de vie de fluorescence de l'acide 1-pyrène butyrique. L’analyse d’images numériques des populations cellulaires après triple-marquage a fourni des informations morphométriques (tailles cellulaire et nucléaire) et fonctionnelles (activité mitochondriale, teneur en ADN) permettant (i) de quantifier l’induction de l’apoptose, et (ii) d’établir la distribution du cycle cellulaire par analyse multiparamétrique des données. Nous avons observé que le blocage du cycle cellulaire par l'ADR ne dépend pas des conditions d'oxygénation, alors que l’induction de l’apoptose et la production de ROS dues au traitement sont plus importantes sous condition oxygénée (21% O2). Si on admet que la condition normoxique est une hyperoxygénation comparée à l’état d’hypoxie tumorale in vivo, alors le gain d’efficacité thérapeutique de l’ADR fournit par une oxygénation hyperbare pourrait résulter d'une plus forte production de ROS par l'anthracycline, qui entraînerait une induction des processus apoptotiques plus importante.

  • Titre traduit

    Improvement of chemotherapy under oxygenated conditions : Involvement of free radical within anthracycline effects


  • Résumé

    Tumour hypoxia is causally related with resistance to adriamycin (ADR) treatment. However, how hyperbaric oxygen therapy leads to therapeutic gain of the drug is unclear. We investigated the relation of reactive oxygen species (ROS) generation with anti-tumoural effect of ADR on human lymphoblastic CCRF-CEM cells under hypoxic (2% O2) and normoxic (21% O2) conditions. A new method was used to measure intracellular ROS variations through the fluorescence lifetime of 1-pyrenebutyric acid. Numerical image analysis of cell populations labelled with different vital stains allowed to collect morphometric (cellular and nuclear sizes) and physiological (mitochondrial activity, DNA content) informations used to (i) quantify apoptosis induction, and (ii) determine the cell cycle distribution through multiparametric analysis of collected data. We observed that oxygen level has no effect on the cell cycle arrest induced by ADR, whereas apoptosis induction and ROS production resulting from treatment are higher under oxygenated conditions (i. E. Normoxia). Considering normoxia as a hyperoxygenated condition compared to in vivo hypoxic tumour level, we suggested that improvement of anti-cancerous effect of ADR due to hyperbaric oxygen therapy results from higher intracellular ROS generation by the drug, leading to a greater induction of apoptosis.

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Informations

  • Détails : 1 vol. ([182] p.)
  • Annexes : Bibliogr. p. 122-142

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  • Bibliothèque : Université Perpignan Via Domitia. Service commun de la documentation. Section Sciences.
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : TH 2007 RHAR
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