Un modèle d'abstraction multi-instance pour l'analyse fonctionnelle des interactions transcriptionnelles

par Corneliu Henegar

Thèse de doctorat en Informatique médicale

Sous la direction de Jean-Daniel Zucker.

Soutenue en 2008

à Paris 13 .


  • Pas de résumé disponible.


  • Résumé

    L’exploration à grande échelle des interactions moléculaires qui constituent les environnements cellulaires suscite actuellement un grand intérêt. Malgré cela, des questions analytiques difficiles, soulevées par l’intrication profonde des phénomènes biologiques exprimés dans les signatures omiques de ces systèmes, demeurent non résolues. Nous sommes partis des preuves expérimentales récentes, suggérant l’émergence d’un fort déterminisme fonctionnel dans la structuration des interactions omiques, pour imaginer une approche originale d’analyse fonctionnelle intégrée des réseaux transcriptionnels. Une caractérisation préalable des profils fonctionnels des conditions expérimentales étudiées est réalisée à travers l’analyse de l’enrichissement des thèmes annotant les rôles biologiques des transcrits. Des abstractions multi-instance sont construites pour relier les thèmes génomiques aux transcrits annotés et quantifier leur proximité dans l’espace des profils d’expression. Une extension non supervisée du modèle de l’apprentissage multi-instance est développée et proposée comme cadre analytique pour explorer la trame fonctionnelle des réseaux transcriptionnels. Les solutions algorithmiques développées ont été comparées aux approches conventionnelles, en application à l'analyse des profils transcriptomiques du tissu adipeux humain dans les différents stades de l’obésité, ainsi qu’à l’exploration du cycle cellulaire chez la levure. Notre évaluation démontre une nette supériorité des approches fonctionnelles, à la fois en termes de pertinence biologique et de portée analytique. Nous présentons aussi une série d’arguments analytiques et expérimentaux suggérant que la synthèse excessive de composants de la matrice extracellulaire pourrait jouer un rôle médiateur clé dans la chaine physiopathologique qui relie l’inflammation locale à l’altération métabolique du tissu adipeux chez l’obèse.

  • Titre traduit

    A multiple-instance abstraction model for the functional analysis of transcriptional interactions


  • Résumé

    The large-scale exploration of molecular interactions which constitute cellular environments is attracting a great amount of interest in various fields. In spite of that, difficult analytical issues, raised by the extreme intrication of biological phenomena underlying the omic signatures of these systems, remain unsolved. We relied on recent experimental evidence, suggesting the emergence of a strong functional determinism in omic interaction networks, to devise an original integrative analytical approach. A preliminary enrichment analysis is performed to assess genomic themes which annotate transcripts’ biological roles and characterize the functional profiles of the examined conditions. Multiple-instance representations are constructed to relate genomic themes to annotated transcripts and assess their proximity in the space of the expression patterns. An unsupervised extension of the multiple-instance artificial learning model was developed and proposed as analytical framework to explore the modular architecture of transcriptional networks. The developed algorithmic solutions have been compared to the conventional ones and applied to characterize the transcriptional profile of the adipose tissue, associated with different stages of human obesity, as well as to explore the cell cycle in yeast. Our evaluation uncovers a very clear advantage of the functional approaches, both in terms of biological relevance and analytical strength. We present also a set of analytical and experimental arguments which suggest that an excessive synthesis of extracellular matrix constituents could play a major mediating role in a pathophysiological chain which connects local inflammatory phenomena to the metabolic alteration of the adipose tissue in obese subjects.

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Informations

  • Détails : 2 vol. ( 440 p.)
  • Annexes : Bibliogr. p. 189-201. Annexes (vol 2)

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  • Bibliothèque : Université Paris 13 (Villetaneuse, Seine-Saint-Denis). Bibliothèque universitaire. Section Sciences.
  • Non disponible pour le PEB
  • Cote : TH 2008 021
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