Rôle de la distribution en quasi espèces des virus d'hépatites dans la résistance aux traitements antiviraux et l'évolution de la maladie hépatique

par Laurent Castéra

Thèse de doctorat en Virologie

Sous la direction de Jean-Michel Pawlotsky.

Soutenue en 2007

à Paris 12 .


  • Résumé

    Dans la première partie de ce travail, nous nous sommes intéressés à la signification de la stéatose hépatique au cours de l'hépatite chronique C. Celle-ci est présente dansplus de 50% des cas et pourrait contribuer à laprogression de la maladie. Nous avons montré, chez 96 patients ayant eu 2 biopsies hépatiques et non traités dans l'intervalle, que la progression de la fibrose était fortement associée à l'aggravation de la stéatose. Nous avons également montré chez 151 patients traités ayant eu deux biopsies hépatiques avec une stéatose sur la biopsie initiale, qu'il existait une amélioration significative de la stéatose en cas d'éradication virale uniquement chez les patients infectés par le génotype 3. Nos résultats suggèrent que 2 types distincts de stéatose hépatique peuvent être rencontrés au cours de l'hépatite chronique C : une stéatose "métabolique" chez les patients infectés par un génotype non 3 présentant pour lamajorité des facteurs de risque métaboliques classiques (surpoids, diabète, dyslipidémie, alcool) ; une stéatose "virale" chez les patients infectés par le génotype 3, par un effet cytopathogène direct du virus de l'hépatite C dont les mécanismes restent à élucider. Dans la deuxième partie, nous nous sommes intéressés aux mécanismes impliqués dans la résistance du virus del'hépatite B (VHB) à la lamivudine (inhibiteur de la reverse transcriptase (RT) du VHB). Celle-ci est observée avec une incidence annuelle de 20% et peut conduire à une aggravation de la maladie hépatique. Nous avons caractérisé de façon approfondie les dynamiques des "quasi espèces" des variants du VHB chez 4 patients résistants à la lamivudine. L'échappement virologique était précédé de 2 à 4 mois par l'émergence de variants de quasi espèces porteurs de substitutions aminoacidiques au sein de la RT au niveau du site catalytique YMDD à la position 204 (rtM204V/I). Trois patients ont une transition progressive d'une population initiale de variants YMDD sauvages vers une population de variants tous résistants à la lamivudine alors que le patient restant avait une dynamique d'évolution de profil fluctuant. Nos résultats suggèrent que l'optimisation individuelle des traitements nécessitera l'utilisation de méthodes sensibles permettant de détecter l'émergence de variants viraux résistants avant que ceux-ci acquièrent les capacités de réplication optimales.

  • Titre traduit

    Role of quasi species distribution of hepatitis viruses in resistance to antiviral drugs and liver disease progression


  • Résumé

    In the first part of this work, we studied the significance of hepatic steatosis, a frequent histological finding in patients with chronic hepatitis C, that has been suggested to influence disease progression. We have known that, in 96 untreated patients with paired liver biopsies, fibrosis progression was strongly associated with worsening of steatosis. We have shown also in 151 treated patients with steatosis, a significant improvement in steatosis in patients infected with HCV genotype 3, who achieved sustained viral clearance. Our results suggest that two distinct forms of hepatocellular steatosis can be seen in patients with chronic hepatitis C. Classical metabolic risk factors for steatosis account for the vast majority of cases os steatosis in patients infected by non genotype 3 HCV strains. In contrast, in patients infected by HCV genotype 3, steatosis is generally induced by the virus itself through a direct cytopathic effect, the mechanisms of which remain debated. In the second part of this work, we studied the mechanisms of hepatitis B virus (HVB) resistance to lamivudine (first approved inhibitor of BHV reverse transcriptase (RT)), which occurs with a 20% annual incidence and can lead to hepatic disease exacerbation. We extensively characterized the dynamics of HBV quasispecies variant populations in four HBV-infected patients who developed lamivudine resistance. Virological breakthrough was preceded by 2 to 4 months by the emergence quasispecies variants bearing amino acid substitutions at RT position 204, i. E. , within the YMDD catalytic motif (rtM204V/I). Three patients had a gradual switch from a YMDD variant population at baseline to a 100% lamivudine resistant variant population, whereas the remaining patient had a fluctuating pattern of resistance variant dynamics. Our findings suggest that individual treatment optimization will require sensitive methods capable of detecting the emergence of viral resistance before the relevant variant acquire optimal replicative capacities.

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  • Détails : 1 vol. (156 f.)
  • Annexes : Bibliogr. : 260 réf

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