Physiologie et physiopathologie de l’hème oxygénase 1 : implication dans la modulation de la contractilité et prolifération du muscle lisse bronchique et de la sécrétion de mucus dans les maladies obstructives bronchiques

par Abdelhamid Almolki

Thèse de doctorat en Sciences de la vie et de la santé. Physiologie et physiopathologie de l'appareil respiratoire

Sous la direction de Jorge Boczkowiski.


  • Résumé

    L’asthme et la bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO) sont des maladies inflammatoires chroniques pulmonaires très fréquentes. Malgré les traitements actuellement disponibles, ces maladies sont responsables d’une morbidité et mortalité en augmentation constante. Les mécanismes de ces maladies ne sont pas clairement identifiés. Des études récentes montrent de plus en plus un rôle des radicaux libres oxygénés (RLO) dans la physiopathologie des ces maladies, notamment à travers leur rôle dans des anomalies fonctionnelles du muscle lisse et de la sécrétion de mucus bronchiques. L'hème oxygénase (HO), enzyme responsable de la dégradation de l'hème, produisant du fer, de la bilirubine et du monoxyde de carbone (CO), a des propriétés antioxydantes et anti-inflammatoires puissantes. Notre objectif a été d'étudier le rôle de l'HO dans les anomalies de la contractilité et la prolifération de la cellule musculaire lisse (CML) et de la sécrétion de mucus bronchiques dans l’asthme et la BPCO. Nos résultats montrent que l'HO-1 module la signalisation redox dans les CML bronchiques, ce qui se traduit par une diminution de la réponse contractile et de la prolifération musculaires in vitro et par des effets protecteurs vis à vis de l’hyperréactivité bronchique in vivo, dans un modèle animal d'asthme allergique. L’HO-1 module également la sécrétion de mucus via la diminution de la production des RLO in vivo dans un modèle animal de BPCO induite par l’exposition à la fumée de cigarette. Le(s) mécanisme(s) de la diminution de la production de RLO secondaire à l'activation de la voie de l'HO est multiple : effet antioxydant propre de la bilirubine et/ou diminution de l’expression et de l’activité de la Dual oxydase1 (DUOX1), un homologue de gp91phox (l’unité principale de NADPH oxydase du phagocyte). Ces résultats suggèrent que l’induction de la voie de l’HO pourrait constituer une nouvelle approche thérapeutique dans l’asthme et la BPCO.

  • Titre traduit

    Physiology and physiopathology of heme oxygenase 1 : involvement in the modulation of airway smooth muscle contractility and proliferation and mucus secretion in obstructive pulmonary diseases


  • Résumé

    In spite of the effective treatments, asthma and chronic obstructive pulmonary disease (COPD), remain responsible for important rate of morbidity and mortality in the life. The mechanisms of these chronic inflammatory diseases are not clearly identified. More and more recent studies show the role of the reactive oxygen species (ROS) in their pathophysiological characteristics, notably certain functional abnormalities of the airway smooth muscle (ASM) and the hypersecretion of mucus. Heme oxygenase (HO), the enzyme responsible for heme degradation to produce iron, bilirubin and carbon monoxide (CO), has powerful antioxidizing and antiinflammatory properties. Our objective in this study was to analyse the role of HO in ASM contractility and proliferation, airway inflammation and mucus hypersecretion in asthma and COPD. We showed that HO-1 modulated redox signalisation pathways in ASM, which is translated by a decrease in muscle contractility and proliferation in vitro and providing protective effects in vivo in an animal model of allergic asthma. HO-1 also modulated mucus secretion by decreasing ROS in vivo in an animal model of cigarette smoke-induced COPD. The mechanism of HO-1-induced decrease in ROS production is multiple: direct antioxidant effect of bilirubin, downregulation and inactivation of Dual oxidase1 (DUOX1), a gp91phox homolog (the main subunit of NAD(P)H oxidase).

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  • Annexes : Bibliogr. : 316 réf

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