Régulation de la nitrique oxyde synthase endothéliale : impact des acides gras non estérifiés et rôle de la dynamique des microtubules

par Samba Couloubaly

Thèse de doctorat en Pharmacie

Sous la direction de Marie-Luce Pourci.

  • Titre traduit

    Regulation of nitric oxide synthase endothelial : impact of free fatty acids and role of microtubules dynamic


  • Pas de résumé disponible.


  • Résumé

    Il est actuellement bien établi que l’hypertriglycéridémie mesurée à jeun, correspondant à une augmentation des VLDL (Very Low Density Lipoproteins) circulantes, constitue un facteur de risque cardio-vasculaire indépendant. De plus, l’hypertriglycéridémie est associée à une perturbation de la vasodilatation dépendante de l’endothélium, anomalie qui apparaît très précocement lors de la constitution d’une plaque d’athérosclérose. L’endothélium joue un rôle-clé dans la régulation du tonus vasomoteur grâce à la production de l’oxyde nitrique ou NO qui est le plus puissant agent vasodilatateur physiologique connu. Le NO est produit grâce à l’isoforme endothéliale de la NO synthase (eNOS), enzyme constitutive, active à l’état phosphorylé. Les mécanismes responsables de l’altération de la vasodilatation dépendante de l’endothélium par les VLDL étant mal connus, nous avons voulu déterminer si les VLDL pouvaient agir directement sur la régulation de la eNOS. Si les VLDL sont capables de moduler l’activité de la eNOS, leur impact semble dépendre de leur composition en acides gras (AG). Nous avons donc étudié l’effet direct des AG majoritaires constitutifs des VLDL (acides myristique, palmitique, stéarique, oléique et linoléique). L’addition d’acide linoléique perturbe la composition des membranes cellulaires sans conséquence sur l’expression de la eNOS (ARNm et protéine) mais avec une diminution de l’activité basale de l’enzyme et de la phosphorylation de la Ser1177, site-clé pour son activation. Le deuxième volet de notre travail a consisté à initier une approche originale de la régulation de la eNOS en cherchant à apprécier l’impact de la dynamique des microtubules, l’activité de cette enzyme dépendant de sa localisation subcellulaire. Nous avons mis en évidence que la eNOS est localisée dans des structures vésiculo-tubulaires associées aux microtubules et plus précisément à des microtubules stables. Nous avons montré pour la première fois que l’activation de la eNOS nécessite la liaison de structures spécifiques contenant la eNOS phosphorylée aux microtubules stables. De plus, ces structures dépendent de molécules, cibles de la bréfeldine A, qui permettent de maintenir la liaison aux microtubules dont la dynamique est un élément important de la régulation de la eNOS.

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Informations

  • Détails : 1 vol. (152f.)
  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : Bibliogr. p.131-146

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  • Bibliothèque : Université Paris-Sud (Châtenay-Malabry, Hauts-de-Seine). Service Commun de la Documentation. Section Pharmacie.
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : 07PA114821 B
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