Conception, synthèse et évaluation biologique d’iminosucres, inhibiteurs potentiels de glycosidasesNouvelle méthodologie d’épimérisation en C2 de glyconolactones, en présence d’iodure de magnésium

par Julie Gratien

Thèse de doctorat en Chimie organique

Sous la direction de Bernard Rousseau.

Soutenue en 2007

à Paris 11 , en partenariat avec Université de Paris-Sud. Faculté des Sciences d'Orsay (Essonne) (autre partenaire) .


  • Résumé

    La conception d’inhibiteurs de glycosidases, agents potentiels de type, par exemple, anti-viral, anti-métastatique, anti-diabétique, anti-hyperglycémique, ou bien encore immunostimulateur, constitue un enjeu majeur en chimie thérapeutique. Des glyconoamidines, inhibiteurs puissants de mannosidases récemment préparés au laboratoire, ont été co-cristallisées dans le site actif d’une alpha-mannosidase II golgienne de Drosophila melanogaster. L’analyse RX de ces structures nous a permis d’accéder à une compréhension plus fine des interactions privilégiées entre les inhibiteurs et les résidus de la protéine. Cette étude initiale a ainsi permis l’élaboration, puis la synthèse d’iminosucres, de type glyconoamidines, inibiteurs plus modérés (micromolaire), mais néanmoins bien plus sélectifs envers les alpha-mannosidases que la génération parente d’inhibiteurs. Les composés synthétisés possédent un cycle delta-amidine, de configuration D-manno, D-gluco, D-xylo ou D-lyxo, ou bien un cycle gamma-amidine de configuration D-arabino. Des structures pyrido-oxazines bicycliques polyhydroxylées, évaluées en tant qu’inhibiteurs de glycosidases, et analogues de la NJ et la MNJ, ont pu également être préparées. Une méthodologie permettant d’effectuer une isomérisation en C2 de glyconolactones, en présence d’iodure de magnésium, a également été développée. En milieu deutérié, l’incorporation d’un atome de deuterium exclusivement en C2 du produit isomerisé, a permis de mettre en évidence une réaction d’épimérisation diastéréosélective, plutôt qu’une réaction de racémisation du centre C2. Un mécanisme d’isomérisation impliquant une chélation de l’espèce magnésium est proposé.

  • Titre traduit

    Design, synthesis and biological évaluation of iminosugars as glycosidase inhibitors. New C(2)-épimerization of glyconolactones promoted by magnesium iodide


  • Résumé

    Glycosidases inhibitors are potential antiviral, antimetastatic, antidiabetes, antihyperglycemic or antiimmunostimulatory agents, whose design is a task of major interest in therapeutical chemistry. A series of glyconoamidines, recently prepared in our laboratory and displaying inhibitory potency against mannosidases, have been co-crystallized within the active site of a Golgi α-mannosidase II from Drosophila melanogaster, allowing a fine understanding of the interactions between the inhibitors and the protein residues. This initial structural study allowed us to design and synthesise glyconoamidines derivatives, more moderate inhibitors (micromolar range) but having a really improved selectivity against alpha-mannosidases, compared to the parent active compounds. These prepared derivatives possess a delta-amidine ring, with D-manno, D-gluco, D-xylo or D-lyxo configuration, or a gamma-amidine ring with D-arabino configuration. Other polyhydroxylated structures, based on a pyrido-oxazine scaffold, NJ and MNJ analogues, were also prepared. A new C2 isomerisation of glyconolactones promoted by magnesium iodide has also been developed. Studies conducted in deuterated medium showing the incorporation of a deuterium atom only on C2 position of the isomerized product reveal an epimerization rather than a racemization reaction of this position. A mechanism involving a chelation with magnesium species is proposed to explain this C2 inversion reaction.

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Informations

  • Détails : 1 vol. (370 p.)
  • Annexes : Notes bibliographiques

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  • Bibliothèque : Université Paris-Sud (Orsay, Essonne). Service Commun de la Documentation. Section Sciences.
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : 0g ORSAY(2007)257
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