Modulateurs allostériques des récepteurs nicotiniques : synthèse totale de la codéine

par Marie Varin

Thèse de doctorat en Chimie

Sous la direction de Catherine Guillou.


  • Résumé

    La modulation allostérique des récepteurs nicotiniques représente une approche nouvelle et prometteuse pour le traitement de la maladie d’Alzheimer. La fixation d’un modulateur allostérique sur les récepteurs nicotiniques permet l’augmentation de la neurotransmission en réponse à l’acétylcholine. La galanthamine et la codéine présentent une similarité structurale, une activité commune de modulateur allostérique mais des activités différentes vis-à-vis de l’acétylcholinestérase. Pour identifier les caractéristiques structurales nécessaires pour la modulation allostérique nous avons réalisé une synthèse totale de la codéine, qui pourrait être étendue facilement à la synthèse d’analogues. Dans la première partie de la synthèse, nous avons préparé, par une réaction de Heck intramoléculaire, un intermédiaire de type spirocyclohexadiénone qui présente une double réactivité : un réarrangement en milieu basique conduit à des composés de type dihydrotropone tandis que la réaction avec des nucléophiles conduit à des composés de type tétrahydrodibenzofurane. Dans la deuxième partie de la synthèse, nous avons, à partir de ces composés tétrahydrodibenzofuraniques, envisagé trois approches pour la construction du squelette pentacyclique de la codéine. Ces approches se distinguent par l’ordre de fermeture des cycles et la synthèse finale a été réalisée en 9 étapes à partir de la spirodiénone. Cette synthèse diastéréoselective comprend un réarrangement de Claisen-Eschenmoser, une substitution éléctrophile aromatique intramoléculaire, une oxydation allylique et une hydroamination intramoléculaire.

  • Titre traduit

    Allosteric modulators of the nicotinic receptors : total synthesis of codeine


  • Résumé

    Allosteric modulation of nicotinic receptors is a novel and promising approach for the treatment of Alzheimer’s disease. The binding of an allosteric modulator to the nicotinic receptor enhances the neurotransmission in response to the natural agonist, acetylcholine. Compared to the therapeutic approach consisting in the administration of agonists, this novel approach could lead to the diminution of side effects. Galanthamine and codeine present structural similarities, have the same activity as allosteric modulators but different activities toward acetylcholinesterase. In order to identify the structural properties required for allosteric modulation, we have carried out a total synthesis of codeine that could be extended to the synthesis of analogues. In the first part of the synthesis, we have prepared a spirocyclohexadienone intermediate whose quaternary center is created by an intramolecular Heck reaction. This intermediate presents a double reactivity : a rearrangement in basic conditions leads to dihydrotropone products whereas the reaction with nucleophiles leads to tetrahydrodibenzofuran products. In the second part of the synthesis, starting from the tetrahydrodibenzofuran compounds, we have considered three synthetic paths for the construction of the pentacyclic scaffold of the codeine. These paths differ by the order of the ring closures and the final synthesis leads to codeine in 9 steps starting from the spirocyclohexadienone intermediate. This diastereoselective synthesis includes a Claisen-Eschenmoser rearrangement, an electrophilic aromatic substitution ring closure, an allylic oxydation and an hydroamination ring closure.

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Informations

  • Détails : 1 vol. ([16]-274-[8] p.)
  • Annexes : Bibliogr. p. 263-274

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  • Bibliothèque : Université Paris-Sud (Orsay, Essonne). Service Commun de la Documentation. Section Sciences.
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : 0g ORSAY(2007)240
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