Sulfamates et aziridination intramoléculaire enantiosélective catalysée par des sels de cuivre : développements méthodologiques et synthèse totale de la spisulosine

par Audrey Estéoule

Thèse de doctorat en Chimie

Sous la direction de Robert Hugh Dodd et de Philippe Dauban.


  • Résumé

    Les travaux décrits dans cette thèse concernent la mise au point d’une méthode d’aziridination intramoléculaire énantiosélective de sulfamates insaturés et son application à la synthèse d’amines polysubstituées énantiopures, illustrée par la synthèse d’un produit naturel marin, la spisulosine ES-285. Dans un premier temps, le transfert de nitrène intramoléculaire énantiosélectif catalysé par des sels de cuivre(I) et médié par l’iodosylbenzène a été étudié en utilisant différents ligands chiraux, de symétrie C₂ ou C₃. Les conditions optimisées de cette réaction, impliquant un ligand de symétrie C₂, la (S)-tert-butylbis(oxazoline), ont été appliquées à une gamme de sulfamates, conduisant à des aziridines bicycliques avec des rendements variant de 24 à 86% et des excès énantiomériques pouvant atteindre 84%. Cette méthode permet le transfert énantiosélectif de nitrènes aussi bien sur des oléfines de type styrène que sur des oléfines pauvres en électron. Par la suite, le caractère tendu de ces bicycles a permis la synthèse d’amines polysubstituées par ouvertures consécutives et régiosélectives du cycle aziridine, dans un premier temps, puis du sulfamate cyclique activé, dans un deuxième temps. Divers nucléophiles hétéroatomiques ou carbonés ont été engagés dans ces réactions. L’attaque nucléophile de l’aziridine s’effectue préférentiellement sur le carbone de jonction de cycle conduisant à la formation de sulfamates cycliques à 7 chaînons. Rarement décrit dans la littérature, ces derniers peuvent ensuite être ouverts par des nucléophiles carbonés par attaque régiosélective sur le carbone portant la fonction sulfamate, conduisant ainsi aux amines polysubstituées. Cette stratégie de synthèse impliquant la réaction d’aziridination intramoléculaire énantiosélective a été appliquée à la synthèse d’un produit naturel marin cytotoxique. En partant d’un ester carboxylique simple, la N-Ts spisulosine énantiopure a été préparée en seulement 7 étapes. Parallèlement à ces travaux, de nouveaux ligands originaux, les calixarènes, ont été étudiés dans la catalyse de la réaction d’aziridination intermoléculaire d’oléfines pauvres en électrons ou de type styrène.

  • Titre traduit

    Sulfamates and enantioselective intramolecular copper-catalyzed aziridination : methodologies and application to the total synthesis of spisulosine


  • Résumé

    This study deals with enantioselective intramolecular aziridination of unsaturated sulfamates and use of this methodology for the preparation of enantiopure polysubstituted amines and of a marine natural product, the spisulosine ES-285. First, the copper-catalyzed enantioselective intramolecular nitrene transfer, mediated by iodosylbenzene, was studied using C2 or C3 symmetry chiral ligands. Optimized conditions using a C2 symmetry chiral ligand, (S)-tert-butylbis(oxazoline), were then applied to various sulfamates, leading to bicyclic aziridines in 24 to 86% yields and enantiomeric excesses up to 84%. This methodology allows enantioselective nitrene transfer to styrene-type olefins as well as electron-poor olefins. Secondly, these strained bicycles gave access to polysubstituted amines after regioselective nucleophilic ring opening first of the aziridines then of the activated cyclic sulfamates. Various heteroatomic and carbon nucleophiles were used to open the aziridine, with preferential attack occurring on the carbon of the aziridine ring junction leading to seven-membered cyclic sulfamates. The latter could then be opened by another carbon nucleophile regioselectively at the carbon bearing the sulfamate moiety thereby generating the polysubstituted amines. This methodology using an enantioselective intramolecular aziridination was applied to the synthesis of a cytotoxic marine natural product, spisulosine ES-285. Starting from an olefinic carboxylic ester, enantiopure protected spisulosine was obtained in only seven steps. Parallel to this work, novel ligands of the calixarene family were studied in the context of the copper-catalyzed intermolecular aziridination of styrene-type olefins and electron-poor olefins.

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Informations

  • Détails : 1 vol. (320 p.)
  • Annexes : Bibliogr. p. 309-321

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  • Bibliothèque : Université Paris-Sud (Orsay, Essonne). Service Commun de la Documentation. Section Sciences.
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : 0g ORSAY(2007)231
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