Synthèse d’analogues de la galanthamine et d’alcaloïdes de type Aspidosperma

par Jennifer Pereira

Thèse de doctorat en Chimie

Sous la direction de Catherine Guillou.


  • Résumé

    La galanthamine, inhibiteur de l'acétylcholinestérase, est utilisé dans le traitement palliatif de la maladie d'Alzheimer. Des études de relation structure-activité ont été réalisées au laboratoire, notamment à partir des bisligands de la galanthamine. Ces composés étant plus actifs que la galanthamine, le laboratoire s'est proposé de rajouter un point d'ancrage sur le squelette de la galanthamine. Dans le cadre de cette thèse, nous avons entrepris la synthèse d'un analogue, l'azagalantahmine. L'approche synthétique de l'azagalanthamine basée sur la synthèse totale de la galanthamine, mise au point au sein du laboratoire. Cette stratégie a conduit à la synthèse de différents intermédiaires qui ont été engagé dans une réaction de Heck intramoléculaire. Malheureusement, ces essais n'ont pas conduit aux composés désirés et cette stratégie a dû être abandonnée. D'autre part, nous nous sommes intéressés à la synthèse d'alcaloïdes de types Aspidosperma pour lesquels nous avons utilisé cette même stratégie. Ainsi nous avons réalisé la synthèse de plusieurs alcaloïdes de type Aspidosperma, et de leurs analogues, en huit étapes : parmi celles-ci, une amidification, une réaction de Heck intramoléculaire une oxydation ainsi qu'un réarrangement de l'intermédiaire spirodiénone. De plus, nous avons réalisé la synthèse de la cétone de Büchi, et de ses analogues, selon deux méthodologies différentes, permettant d'obtenir de nombreux produits naturels, tels que la strychnine, la vindoline, l'aspidospermine et la tubifoline, par synthèse formelle.

  • Titre traduit

    Synthesis of galantahmine analogs and Aspidosperma alkaloids


  • Résumé

    Galanthamine, an inhibitor of AChE is currently used in many countries for the palliative treatment of Alzheimer's disease. The structure activity of bisligands have been realized in our laboratory. These compounds are more active than galanthamine. We proposed to add an anchoring point in the galanthamine scaffold, since such molecules have beenshoxn to interact with both peripheral and catalytic sites of AChE. Within the framework of this thesis, we were interested in the total synthesis of a novel anchored analogue, azagalanthamine. The retrosynthetic approach to azagalanthamine is based on the total synthesis of galanthamine previously developed in our laboratory. This strategy allowed the synthesis of different intermediates which were engaged in a Heck intramolecular reaction. Unfortunately, the desired compounds were not obtained and the strategy was abandoned. On the other hand, we were also interested in the synthesis of Aspidosperma alkaloids for which we used the same strategy. We thus realized the synthesis of many Aspidosperma alkaloids, and their analogues, in eight steps : an amidification, a intramolecular Heck reaction, an oxidation as well as a rearrangement of the spirodienone intermediate. Furthermore, we have realized the synthesis of the Büchi ketone, and its analogues, via two different methodologies, allowing access to numerous natural products, such as strychnine, vindoline, aspidospermine and tubifoline, by formal synthesis.

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Informations

  • Détails : 1 vol. (VIII-324-[10] p.)
  • Annexes : Bibliogr. p. 313-322

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  • Bibliothèque : Université Paris-Sud (Orsay, Essonne). Service Commun de la Documentation. Section Sciences.
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : 0g ORSAY(2007)221
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