Immunité anti-tumorale à l'heure de l'imatinib dans la leucémie myéloïde chronique

par Nicolas Boissel

Thèse de doctorat en Biologie des cellules sanguines

Sous la direction de Antoine Toubert.

Soutenue en 2007

à Paris 7 .


  • Résumé

    La leucémie myéloïde chronique (LMC) est une hémopathie modèle d'immunité antitumorale, dont le traitement de référence a longtemps été la greffe de moelle allogénique. Récemment, les inhibiteurs de l'oncogène BCR-ABL, dont l'imatinib (IM), ont révolutionné la prise en charge et le devenir des patients. Ce travail a eu pour objectif de décrire les interactions entre ri M et certains acteurs de l'immunité anti-tumorale. Les anomalies quantitatives et qualitatives des cellules dendritiques (DC) circulantes au diagnostic sont partiellement réversibles sous IM, faisant suspecter que l'IM inhibe la dendritopoïèse. La différentiation et la maturation des DC dérivées in vitro des monocytes BCR-ABL+ est normale et peu affectée par l'IM. Par contre, l'IM inhibe la prolifération lymphocytaire T induite in vitro par les DC allogéniques ou ex vivo chez les patients traités, sans altérer la polarisation T. Nous avons également montré que BCR-ABL exerce un contrôle post-transcriptionnel sur l'expression de MICA, un ligand du récepteur activateur NKG2D exprimé pa les NK et les lymphocytes T CD8+. MICA est ainsi anormalement exprimé à la surface de la cellule souche hématopoïétique CD34+ BCR-ABL+. La forme soluble de MICA est détectée dans le sérum des patients associée à un défaut d'expression de NKG2D à la surface des lymphocytes T CD8+ et NK. Ce travail montre que l'IM exerce un effet immunomodulateur sur les effecteurs du système immunitaire et sur la cellule leucémique. Il ouvre par ailleurs la discussion sur l'articulation entre thérapeutique ciblée et immunothérapies référencées dans la LMC (IFN, allogreffe) ou en cours d'évaluation (vaccination dendritique, peptidique. . . ).

  • Titre traduit

    Immunity against chronic myelogenous leukemia in the imatinib era


  • Résumé

    Chronic myeloid leukemia (CML) is considered as a model of antitumor immunity. Before the era of imatinib (IM), a specific BCR-ABL oncogene inhibitor, allogeneic hematopoietic stem cell transplantation was the gold standard treatment of CML. The aim of this work was to study the impact of IM therapy on the immune System in this disease considered as highly immunogenic. Qualitative and quantitative peripheral dendritic cell (DC) abnormalities at diagnosis are partially reversed upon IM therapy that may thus be involved m dendritopoiesis inhibition. In vitro BCR-ABL+ monocyte-derived DC differentiation and maturation is normal and poorly affectec by IM. However, IM inhibits ex vivo and in vitro allogeneic T lymphocyte prolifération, without affecting T cell polarization. We also showed that MICA, a ligand of NK activating receptor NKG2D, is abnormally expressed on CD34+ BCR-ABL+ hematopoietic stem cell. The BCR-ABL oncogene controls MICA expression through an original post-transcriptionnal mechanism. Soluble MICA is detected in patients' sera and is Associated with a decrease in NKGD2 expression on NK and CD8+ T cells. This work shows how IM exertsan immunomodulating activity directly on immune effectors but also through the leukemic cell target. The synergy between targeted therapies and validated or evaluated immunotherapies (interferon, transplantation, vaccination. . . ) should be discussed in CML.

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Informations

  • Détails : 1 vol. (134 f.)
  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : 459 réf.

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  • Bibliothèque : Université Paris Diderot - Paris 7. Service commun de la documentation. Bibliothèque Universitaire des Grands Moulins.
  • PEB soumis à condition
  • Cote : TS (2007) 230
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