Développement d'inhibiteurs non covalents du protéasome eucaryote : conception, criblage et évaluation biologique dans le cadre de la physiopathologie musculaire

par Nicolas Basse

Thèse de doctorat en Structure, fonction et ingéniérie des protéines

Sous la direction de Michèle Reboud-Ravaux et de Maurice Pagano.

Soutenue en 2007

à Paris 7 .

  • Titre traduit

    Development and study of modulators of the activities of eukaryote proteasome within the framework of muscular physiopathology


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  • Résumé

    Le protéasome est un complexe multi-enzymatique jouant un rôle majeur dans le maintien de Phoméostasie des protéines. Il constitue une nouvelle cible thérapeutique d'intérêt dans de nombreuses pathologies notamment les myopathies. Nous avons développé des nouvelles séries d'inhibiteurs du protéasome 20S eucaryote inhibant réversiblement l'enzyme, sans création de lien covalent avec la thréonine 1 des centres actifs en suivant trois stratégies. La stratégie pseudopeptidique n'avait pas été développée sur cette enzyme ; des inhibiteurs pseudopeptidiques et lipopeptidiques ont été obtenus. Dans une deuxième approche, des analogues cycliques et linéaires d'un inhibiteur naturel réversible, le TMC-95A, ont été synthétisés et étudiés, conduisant à des molécules actives au niveau submicromolaire. Certaines d'entre elles ont été trouvées efficaces sur un modèle cellulaire de dystrophie musculaire des ceintures, la LGMD-1C. Un effet cytotoxique a aussi été observé sur des lignées cellulaires cancéreuses. La troisième voie a consisté à étudier des molécules issues du criblage in silico d'une collection de molécules organiques. L'ensemble de ces travaux a ainsi abouti à l'identification de molécules originales, le plus souvent faciles à synthétiser, agissant sélectivement sur le protéasome et pouvant inhiber une, deux ou trois activités de l'enzyme. Elles ouvrent des perspectives pour des applications thérapeutiques.

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Informations

  • Détails : 1 vol. (199 f.)
  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : 289 réf.

Où se trouve cette thèse ?

  • Bibliothèque : Université Paris Diderot - Paris 7. Service commun de la documentation. Bibliothèque Universitaire des Grands Moulins.
  • PEB soumis à condition
  • Cote : TS (2007) 229
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