Perturbations des mécanismes d'amplification de l'exocytose dans la cellule β pancréatique au cours du diabète de type 2 : rôle central de la signalisation AMPc-dépendante : étude dans deux modèles de diabète de type 2 chez le rat

par Manuel Dolz

Thèse de doctorat en Physiologie et physiopathologie de la nutrition humaine

Sous la direction de Bernard Portha.

Soutenue en 2007

à Paris 7 .


  • Résumé

    Chez les mammifères, la sécrétion de l'insuline (SI) par les cellules |3 des îlots de Langerhans joue un rôle majeur dans l'homéostasie glucidique. Une augmentation de la SI est le seul moyen dont l'organisme dispose pour lutter contre l'hyperglycémie. La SI est étroitement régulée par le glucose dans les conditions physiologiques et l'AMPc produit en réponse au glucose est un important modulateur de la SI. L'altération de la SI participe à l'hyperglycémie du diabète de type 2 (DT2). Mon travail porte sur l'étude de la fonctionnalité des voies d'amplification de la SI au cours du DT2, lors de l'exposition aux signaux physiologiques: glucose ACh et GLP-1. Nous avons étudié deux modèles animaux de DT2 : celui induit par injection néonatale de streptozotocine et le rat Goto-Kakizaki, modèle spontané de DT2. Dans ces modèles, nous avons démontré un défaut d'accumulation intracellulaire d'AMPc en réponse au glucose. Cette anomalie est associée à une altération de la SI, réversible en réponse à l'ACh et au GLP-1. Cette restauration est dépendante d'une surproduction d'AMPc, en réponse au GLP-1 et de façon surprenante aussi à l'ACh. Des anomalies c l'expression de Cas et de certaines isoformes d'AC et de PDE expliquent cette surproduction d'AMPc dans les cellules DT2. Ce travail a contribué à améliorer nos connaissances sur le contrôle de la SI par glucose, l'ACh et le GLP-1. Il a fourni des indications sur les mécanismes cellulaires et moléculaires de voies d'amplification de la SI. C'est par l'identification de ces mécanismes que nous pourront espérer découvrir de nouvelles cibles thérapeutiques et potentiellement corriger l'altération de la SI du DT2.

  • Titre traduit

    Disturbances of exocytosis amplification mechanisms in the pancreatic beta-cell during type 2 diabetes : central role of the camp-dependant signalling pathway : Study in two rat models of type 2 diabètes


  • Résumé

    In mammals, insulin secretion (IS) by the beta cells, of the islet of Langerhans, plays a major role in glucose homeostasis. IS enhancement is the only way to fight against hyperglycaemia. Under physiological conditions IS is closely glucose-dependant and glucose-stimulated cAMP generation is an important modulator of IS. Type 2 diabetes mellitus (T2D) is characterized by chronic hyperglycaemia, which is mainly the consequence of altered IS. My work deals with this theme of the beta cell physiopathology and we studied functionality of amplifying pathways, during T2D, when beta cells are exposed to physiological stimuli:xjlucose, ACh and GLP-1. We studied two animal models of T2D: the neonatally streptozotocine-induced (nO-STZ) diabetic rat and the Goto-Kakizaki rat (GK). We find a common functional defect of the islet from both animal models, which consists in an altered cAMP accumulation in response to an elevated glucose concentration. This defect is associated to impaired glucose-stimulated IS, that can be corrected by ACh or GLP-1. The restitution of the glucose responsiveness of GK and n-STZ islets by GLP-1, and in surprising way also by Ach, is cAMP/PKA mediated. Changes in adenylate cyclase, Gas and phophodiesterase isoforms expression underly the strong cAMP elevation in diabetic islets. In conclusion, this work contributed to improve the state of our knowledge the control of IS by glucose, ACh and GLP-1. It supplied indications in cellular and molecular mechanisms c IS amplifying pathways. It is by the identification of these mechanisms that we can hope to find new potential therapeutic targets to cure the altered IS during T2D

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Informations

  • Détails : 1 vol. (190 f.)
  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : 398 réf.

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  • Bibliothèque : Université Paris Diderot - Paris 7. Service commun de la documentation. Bibliothèque Universitaire des Grands Moulins.
  • PEB soumis à condition
  • Cote : TS (2007) 225
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