Etude des machineries intracellulaires impliquées dans le trafic des molécules du CMH II et de leur perturbation par la protéine du Nef du VIH

par Hélène Toussaint

Thèse de doctorat en Immunologie

Sous la direction de Philippe Benaroch.

Soutenue en 2007

à Paris 7 .


  • Résumé

    L'initiation de la réponse immunitaire spécifique est basée sur la reconnaissance par les lymphocytes T des antigènes présentés à la surface cellulaire des cellules présentatrices d'antigène. Cette reconnaissance met en jeu notamment les molécules du CMH II qui présentent les peptides antigéniques issus principalement de la voie exogène aux lymphocytes T CD4. Les chaînes a et |3 des CMH II s'associent à la chaîne invariante, li dans le réticulum endoplasmique et sont transportées vers la voie endocytique. Elles acquièrent leurs peptides antigéniques et rejoignent la surface cellulaire. Ainsi leur maturation et transport intracellulaire particuliers sont essentiels à leur fonction. Les machineries qui contrôlent ce trafic ne sont pas élucidées. Nous avons identifié à l'aide d'ARNs interférants les machineries impliquées dans le tri des CMH II vers les endosomes. Dans notre système cellulaire, les complexes αβli sont préférentiellement dirigés vers la surface cellulaire où ils sont ensuite rapidement internalisés par une voie dépendante d'AP-2, avant de rejoindre les endosomes. La protéine accessoire Nef du VIH permettrait aux cellules infectées d'échapper à la réponse immunitaire anti-virale en perturbant la présentation antigénique. Nef module l'expression à la surface cellulaire de nombreux immunorécepteurs en contrôlant leurs voies de transport intracellulaire. Nef perturbe le trafic des CMH II en augmentant l'expression des complexes αβli et en diminuant celle des complexes αβ-peptides à la surface cellulaire. Nous montrons que Nef réduit l'internalisation des complexes αβli en perturbant la voie d'endocytose dépendante d'AP-2, probablement en interagissant avec li.

  • Titre traduit

    Intracellular trafficking of MHC II molecules and its perturbation by HIV-1 Nef


  • Résumé

    The function of MHC II molecules is to present antigenic peptides at the cell surface of antigen presenting cells. Newly synthesized MHC II α and β chains, which are associated with the invariant chain chaperone (li), have to reach the endocytic pathway to acquire their peptide load on their way to the cell surface. Thus, MHC II must be sorted at various intracellular stations to become mature and functional. We have shown using plasmids encoding shRNA specific for components of the clathrin machinery that αβli complexes are sorted for delivery to the endosomal System primarily at the plasma membrane and then they are rapidly internalized via an AP-2 dependent pathway and that AP-1 appears not to be involved. Nef from HIV protein is a key player in the immune escape from the strong anti-viral response by affecting antigenic presentation. Nef interferes with the cell surface levels of various receptors at the interface between antigen presenting cells and T lymphocytes. Nef impairs MHC II restricted antigen presentation by altering their intracellular trafficking. In the presence of Nef, mature MHC II are down-modulated at the cell surface and accumulated intracellularly, while levels of surface immature MHC II are increased. Nef expression induces a strong decrease of the internalisation rate of αβli complexes whereas transferrine endocytosis, another AP2-dependent receptor remains unaffected. Our results indicate that Nef induces an up-regulation of surface immature MHC II molecules by decreasing their rate of internalization. Nef appears to impede the recrutment by li tail or the function of the AP-2 endocytic machinery.

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Informations

  • Détails : 1 vol. (187 f.)
  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : 600 réf.

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  • PEB soumis à condition
  • Cote : TS (2007) 214
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