Pharmacogénomique fonctionnelle du Busulfan : implication dans le fonctionnement et l'endommagement de l'endothélium dans un modèle cellulaire in vitro

par Camille Vassord

Thèse de doctorat en Physiologie du développement

Sous la direction de Rajagopal Krishnamoorthy.

Soutenue en 2007

à Paris 7 .


  • Résumé

    Le busulfan (Bu) est largement utilisé lors des régimes de conditionnement précédent une greffe de cellules souches hématopoïétiques. La complication majeure et la plus grave des conditionnements est la vaso- occlusion hépatique (HVOD). Le degré de bioexposition du Bu semble être le déterminant majeur de la pathogenèse des HVOD car il induirait l'endommagement des cellules sinusoïdales et des hépatocytes adjacents, événement déclencheur des HVOD. Nous avons ainsi étudié l'expression de différents gènes impliqués dans : le métabolisme du Bu (GSTs), la vasomotricité (ET-1), la coagulation (TF) et l'inflammation (ICAM-1 et PECAM-1). Nous avons montré que les cellules endothéliales (CE) n'exprimaient pas GSTA1, accentuant ainsi leur sensibilité aux toxicités du Bu. De plus, le Bu n'altère pas l'expression de GSTM1 mais diminue celle de GSTT1 dans ces cellules. Ainsi, GSTM1 serait le seul rempart de protection des CE. Les résultats obtenus concernant les facteurs hémostatiques et inflammatoires sont en contradiction avec leur implication dans la pathogenèse des HVOD. Ainsi, l'ensemble de ces résultats suggère que la toxicité du Bu ne se traduirait pas par l'endommagement primaire de l'endothélium mais plutôt par une desquamation endothéliale mettant ainsi à nu l'espace subendothélial, site favorisant l'inflammation et la coagulation. Ceci permettrait d'expliquer les bénéfices cliniques observés lors de l'administration prophylactique de défibrotide, molécule antithrombotique, antiinflammatoire et anticoagulante se liant fortement à l'endothélium. La meilleure compréhension des mécanismes physiopathologiques des HVOD permettra l'élaboration de nouvelles stratégies thérapeutiques.

  • Titre traduit

    Fonctional pharmacogenomic of Bu : implication in endothelial damage and dysfonction in an in vitro cellular model


  • Résumé

    Busulfan (Bu) is commonly included in conditioning regimen prior to hematopoietic stem cell transplantation. Hepatic veno-occlusive disease (HVOD) is regarded as the major and lethal complication of conditioning. High Bu bioexposition is considered to be the major determinant of sinusoides endothelial cell and hepatocytes damage, the precipating event of HVOD. We analysed different gene expression status implicated in : Bu metabolism (GSTs), vasomotricity (ET-1), coagulation (TF) and inflammation (ICAM-1 and PECAM-1). We showed that endothelial cells (EC) do not express GSTA1 which may render ECs vulnerable to Bu-mediated toxicities. Furthermore, Bu do not modulate GSTM1 and down-regulate GSTT1 in these cells. Hence, GSTM1 seem to be the only protector of EC to Bu-mediated toxicities. Results concerning hemostatic and inflammatory factors are not in agreement with their involvment in HVOD pathogenesis. These results suggest that Bu is not directly implicated in primary EC damage but rather in endothelial desquamation leading to exposition of the subendothelial matrix, a coagulation and inflammatory-generating site. This is in line with the beneficial effect of defibrotide prophylaxis, an antithrombotic, antiinflammatory and anticoagulant molecule which adhere firmly to endothelium. A better understanding of HVOD mechanisms should lead to the emergence of appropriate and personnalized therapies.

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Informations

  • Détails : 1 vol. (152 f.)
  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : 295 réf.

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  • Bibliothèque : Université Paris Diderot - Paris 7. Service commun de la documentation. Bibliothèque Universitaire des Grands Moulins.
  • PEB soumis à condition
  • Cote : TS (2007) 183
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