Identification et caractérisation des protéines associées aux microdomaines membranaires et potentiellement impliquées dans la progression mélanome

par Frédérique Baruthio

Thèse de doctorat en Biologie humaine

Sous la direction de Curzio Ruegg.

Soutenue en 2007

à Paris 7 .


  • Résumé

    La peau humaine se compose de l’épiderme et du derme. Dans l’épiderme, les mélanocytes transfèrent la mélanine aux kératinocytes, protégeant ainsi la peau des effets néfastes des rayons ultraviolets. Au cours de leur transformation en cellules de mélanome, les mélanocytes expriment des facteurs de croissance ou récepteurs d'adhésion qui leur permettent d'interagir avec les fibroblastes et les cellules endothéliales. Ces interactions favorisent la dissémination des cellules tumorales et la formation de métastases. A ce jour aucune thérapie ne s'est avérée efficace pour le traitement du mélanome. Des données de la littérature indiquent que les radeaux lipidiques, microdomaines membranaires riches en lipides et protéines, jouent un rôle important dans la signalisation cellulaire. Nous avons émis l'hypothèse que l'association de certaines protéines aux radeaux lipidiques pourrait jouer un rôle crucial dans la progression du mélanome. Nous donc avons étudié par protéomique le contenu des radeaux lipidiques de lignées cellulaires de mélanome issues de tumeurs à différents stades de la progression et effectué une analyse comparative. Nous avons constaté que 46 protéines étaient exprimées de manière différentielle dans les microdomaines de lignées métastatiques par rapport à des lignées peu ou pas invasives. Nous avons démontré que la Lactadhérine se trouve uniquement dans les microdomaines des cellules métastatiques. La caractérisation de cette protéine nous a permis de montrer qu'une forme tronquée de la protéine était impliquée dans le développement du mélanome primaire chez la souris, ce qui fait de ce variant une cible thérapeutique potentielle pour le traitement du mélanome.

  • Titre traduit

    Identification and characterization of membrane microdomains-associated proteins potentially involved in melanoma progression


  • Résumé

    Human skin is composed of the epidermis and the dermis separated by a basement membrane. In the basal layer of the epidermis, melanocytes deliver melanin to keratinocytes, thereby protecting the skin from the deleterious effects of ultraviolet light. During their malignant transformation into melanoma cells, melanocytes physically dissociate from keratinocytes and express new growth factors or adhesion receptors, allowing them to interact with cell partners like fibroblasts and endothelial cells. Such interactions promote malignant cells dissemination and metastases formation in distant organs. Up to date, no therapy was successfully used for melanoma treatment. The idea is to assess molecular changes occurring in melanoma cells in order to develop new therapeutic targets. Data in the literature support the role of lipid rafts, specialized membrane microdomains enriched in particular lipids and proteins, in the modulation of important signaling events. We raised the hypothesis that the association of specific proteins with lipid rafts might be relevant to melanoma progression. We investigated by proteomics the lipid raft content of human melanoma cell lines derived from tumors at different stages of the disease and performed a differential analysis. We showed that 46 proteins were up- or down- regulated in lipid rafts of metastatic melanoma cells compared to non-invasive cells. For instance, Lactadherin was found to partition only in microdomains of the metastatic cells. Our characterization of this glycoprotein suggests that a Lactadherin splice form is implicated in primary tumor development and would thus constitute a promising molecular target for melanoma treatment.

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Informations

  • Détails : 1 vol. (204 p.)
  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : 320 réf.

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  • Bibliothèque : Université Paris Diderot - Paris 7. Service commun de la documentation. Bibliothèque Universitaire des Grands Moulins.
  • PEB soumis à condition
  • Cote : TS (2007) 181
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