Relations structure-fonction dans la superfamille des Cytochromes P450 : études Bioinformatiques

par Thiên-Ân Nguyen

Thèse de doctorat en Analyse de génomes et modélisation moléculaire

Sous la direction de Jean-Michel Neumann.

Soutenue en 2007

à Paris 7 .


  • Résumé

    Les cytochromes P450 (CYP) sont des enzymes responsables de la biotransformation de composés exogènes, aussi bien dans les phénomènes de détoxication que d'intoxication par formation d'entités réactives. La forme hépatique humaine la plus abondante (CYP 3A4) est responsable du métabolisme de plus de 60 % des médicaments utilisés actuellement, entraînant de nombreuses interactions médicamenteuses indésirables. La connaissance des mécanismes moléculaires de fonctionnement de ces CYPs au moyen de modèles prédictifs est d'un intérêt primordial pour les industriels. L'obtention de ces modèles par modélisation comparative est toutefois pénalisée par la dispersion en séquences dans cette superfamille. Une méthode originale de reconstruction des CYPs basée sur l'identification au sein de cette famille des blocs structuralement conservés (CSB) est proposée ici. Ces CSBs définissent un repliement commun aux CYPs et sont considérés comme la signature structurale de la superfamille. Les CSBs sont codés en termes d'informations statistiques (profile) puis alignés sur les séquences de CYP de structure inconnue, par un outil d'alignement multiple (Caliseq) créé pour produire l'alignement multiple optimal pour les reconstructions par modélisation comparative. Caliseq sert aussi à détecter des séquences originales de CYP dans une banque ou un génome. Le modèle structural obtenu permet de suggérer des mutations pour observer les modifications du comportement de la protéine vis-à-vis de ses substrats spécifiques. Le cas du CYB2B6 est un exemple concret où le modèle a suggéré des mutations permettant d'augmenter l'affinité de l'enzyme pour un substrat spécifique utilisé en chimiothérapie.

  • Titre traduit

    Structure-function relationship in the Cytochrome P450 superfamily. Bioinformatic approaches


  • Résumé

    Cytochromes P450 (CYP) are monoxygenase enzymes involved in biotransformations of exogenous compounds in detoxification processes, but also in intoxication by generation of reactive species. CYP 3A4, the most abundant isoform present in human liver, is responsible for the metabolisation of more than 60% of drugs used in therapy, leading to unwanted drug-drug interactions. The knowledge and understanding of mechanisms underlying substrate recognition and transformation is of outstanding interestfor setting up reliable predictive tools in pharmaceutical companies. Achievement of CYP models by homology modeling is however limited by the high diversity of sequences in this superfamily. An original method based on the identification of Common Structural Blocks (CSB) within the family, is proposed here to rebuild structural models despite their low sequence identity. CSBs define a common fold of the CYPs and are used as a structural signature of the superfamily. A multiple alignment tool able to align successive profiles (calculated in each CSB) on the CYP sequences of unknown structure, has been developed to make use of the structural information beneath the CSBs, in one hand to give reliable multiple alignments used in homology modeling, and in the other hand, to search for new CYP sequences in databanks or genomes. When the structural model is obtained, in silico mutation experiments can be performed to monitor changes in the behavior of the protein towards its specifies substrates. A successful example is shown through CYP2B6 case, in which mutations suggested by the model led to significant increase of its affinity towards a specific substrate used in chemotherapy.

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Informations

  • Détails : 1 vol. (358 p.)
  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : 315 réf.

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  • Bibliothèque : Université Paris Diderot - Paris 7. Service commun de la documentation. Bibliothèque Universitaire des Grands Moulins.
  • PEB soumis à condition
  • Cote : TS (2007) 157
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