Relations structure-fonction dans la superfamille des Cytochromes P450 : études Bioinformatiques

par Thiên-Ân Nguyen

Thèse de doctorat en Analyse de génomes et modélisation moléculaire

Sous la direction de Jean-Michel Neumann.

Soutenue en 2007

à Paris 7 .

  • Titre traduit

    Structure-function relationship in the Cytochrome P450 superfamily. Bioinformatic approaches


  • Pas de résumé disponible.


  • Résumé

    Les cytochromes P450 (CYP) sont des enzymes responsables de la biotransformation de composés exogènes, aussi bien dans les phénomènes de détoxication que d'intoxication par formation d'entités réactives. La forme hépatique humaine la plus abondante (CYP 3A4) est responsable du métabolisme de plus de 60 % des médicaments utilisés actuellement, entraînant de nombreuses interactions médicamenteuses indésirables. La connaissance des mécanismes moléculaires de fonctionnement de ces CYPs au moyen de modèles prédictifs est d'un intérêt primordial pour les industriels. L'obtention de ces modèles par modélisation comparative est toutefois pénalisée par la dispersion en séquences dans cette superfamille. Une méthode originale de reconstruction des CYPs basée sur l'identification au sein de cette famille des blocs structuralement conservés (CSB) est proposée ici. Ces CSBs définissent un repliement commun aux CYPs et sont considérés comme la signature structurale de la superfamille. Les CSBs sont codés en termes d'informations statistiques (profile) puis alignés sur les séquences de CYP de structure inconnue, par un outil d'alignement multiple (Caliseq) créé pour produire l'alignement multiple optimal pour les reconstructions par modélisation comparative. Caliseq sert aussi à détecter des séquences originales de CYP dans une banque ou un génome. Le modèle structural obtenu permet de suggérer des mutations pour observer les modifications du comportement de la protéine vis-à-vis de ses substrats spécifiques. Le cas du CYB2B6 est un exemple concret où le modèle a suggéré des mutations permettant d'augmenter l'affinité de l'enzyme pour un substrat spécifique utilisé en chimiothérapie.

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Informations

  • Détails : 1 vol. (358 p.)
  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : 315 réf.

Où se trouve cette thèse ?

  • Bibliothèque : Université Paris Diderot - Paris 7. Service commun de la documentation. Bibliothèque Universitaire des Grands Moulins.
  • PEB soumis à condition
  • Cote : TS (2007) 157
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