Mécanismes d'action de l'ubiquitine ligase ASB2 au cours de la différenciation des cellules hématopoïétiques

par Mélina Heuzé

Thèse de doctorat en Bases fondamentales de l'oncogénèse

Sous la direction de Pierre Lutz .

Soutenue en 2007

à Paris 7 .


  • Résumé

    Le gène Asb2 a initialement été identifié comme un gène activé au cours de la différenciation induite de cellules leucémiques. L'objectif de mon travail de thèse était de caractériser les mécanismes d'action de la protéine ASB2. La dégradation sélective d'une protéine par le protéasome nécessite son ubiquitinylation préalable qui met en jeu trois enzymes dont une E3 ubiquitine ligase responsable de la reconnaissance spécifique de la protéine cible. Nous avons montré que la protéine ASB2 est la sous-unité de spécificité d'un complexe E3 ubiquitine ligase multimérique de type Culline/RING finger. De plus, nous avons identifié un premier substrat d'ASB2: la filamine A, une protéine multifonctionnelle qui constitue une véritable plateforme régulatrice entre des récepteurs transmembranaires et le cytosquelette d'actine. Nous avons montré que la protéine ASB2 induit l'ubiquitinylation et la dégradation de la filamine A par le protéasome et avons révélé un lien entre ASB2 et la signalisation des intégrines. Ainsi, à travers la dégradation de la filamine A, ASB2 pourrait moduler l'ancrage et la motilité des cellules souches au sein de la niche médullaire. De plus, nous avons découvert l'existence d'une nouvelle isoforme d'ASB2, ASB2beta, exprimée spécifiquement dans les cellules musculaires et requise pour la différenciation musculaire in vitro. Ces travaux apportent une nouvelle preuve de l'importance du système Ubiquitine-Protéasome dans la régulation de l'hématopoïèse et de la myogénèse. Au cours de ces deux événements, les protéines ASB2alpha et ASB2beta, respectivement, pourraient ubiquitinyler et cibler à la dégradation certains régulateurs négatifs de la différenciation.

  • Titre traduit

    Characterization of the ubiquitin ligase specificity subunit ASB2 during differentiation of hematopoietic cells


  • Résumé

    The gene Asb2 was initially identified as a gene activated during induced differentiation of leukemia cells. The aim of my phD was to characterize ASB2 mechanisms of action. In cells, ubiquitination of a protein is generally a prerequisite to its proteasomal degradation and employs three enzymes, of which an E3 ubiquitin ligase responsible for the spécific recognition of the target protein. We demonstrated that ASB2 is the specificity subunit of a multimeric Cullin/RING finger-type E3 ubiquitin ligase complex. Moreover, we have identified a first substrate of ASB2 ubiquitin ligase activity: the multifunctional filamin A protein, which constitutes a regulatory platform between transmembrane receptors and actin cytoskeleton. We showed that the ASB2 protein induced filamin A ubiquitination and subsequent proteasomal degradation. We also revealed a function of ASB2 in integrin signalling. Altogether, these results suggest that through filamin A degradation, ASB2 can modulate stem cells anchor and motility within the bone marrow niche. Finally, we discovered a novel isoform of ASB2, ASB2beta, specifically expressed in muscle cells and required for muscle differentiation in vitro. This work is a new demonstration of the importance of the Ubiquitin-Proteasome System in regulation of hematopoiesis and myogenesis. During these two processes, ASB2alpha and ASB2beta, respectively, may ubiquitinate specific negative differentiation regulators leading to their proteasomal degradation.

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Informations

  • Détails : 1 vol. (196 p.)
  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : 781 réf.

Où se trouve cette thèse ?

  • Bibliothèque : Université Paris Diderot - Paris 7. Service commun de la documentation. Bibliothèque Universitaire des Grands Moulins.
  • PEB soumis à condition
  • Cote : TS (2007) 154
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