Apports du modèle murin par surexpression de la thrombopoïétine à la compréhension des mécanismes physiopathologiques de la fibrose médullaire au cours de la Myélofibrose primitive

par Orianne Wagner-Ballon

Thèse de doctorat en Biologie des cellules sanguines

Sous la direction de William Vainchenker.

Soutenue en 2007

à Paris 7 .

  • Titre traduit

    Physiopathological mechanisms of bone marrow fibrosis in Primary Myelofibrosis : Insights from murine model overexpressing thrombopoietin


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  • Résumé

    La Myélofibrose Primitive est un syndrome myéloprolifératif caractérisé par le développement constant d'une réaction stromale, secondaire à la sécrétion inappropriée de cytokines par les cellules hématopoïétiques du clone malin, associant fibrose médullaire, ostéosclérose et néoangiogenèse. Un modèle murin de la maladie, obtenu en surexprimant la thrombopoïétine (TPO), dit modèle TPO, a permis de démontrer le rôle clé du TGF-beta1 sécrété par les cellules hématopoïétiques dans le développement de la fibrose médullaire et le rôle de l'ostéoprotégérine (OPG) sécrétée par les cellules stromales dans le développement de l'ostéosclérose. Au cours de ce travail, nous avons démontré que les souris NOD/SCID exposées à des taux élevés de TPO développaient une fibrose médullaire, malgré un déficit fonctionnel de leurs monocytes, en particulier dans la sécrétion d'IL-1. Nos résultats suggèrent que la lignée monocytaire joue un rôle mineur dans le développement de la myélofibrose et donc focalisent les études sur la lignée mégacaryocytaire. De manière surprenante, nous avons retrouvé une surproduction d'IL-1 alpha chez les souris TPOhigh, y compris chez les souris NOD/SCID. La TPO est capable d'induire la synthèse d'une partie de l'IL-1 alpha par les plaquettes, probablement via la stimulation de la voie NF-kappaB. Nous avons voulu inhiber indirectement cette voie dam le modèle TPOhigh par un inhibiteur du protéasome et avons montré que le bortezomib diminuait non seulement le développement de la fibrose médullaire et de l'ostéosclérose, mais également le syndrome myéloprolifératif. Enfin, nous avons voulu faire un lien entre les mécanismes d'activation locale du TGF-beta1 et les mégacaryocytes qui sécrètent la thrombospondine-1 (TSP-1), un activateur du TGF-beta1. Nous avons montré que la TSP-1 n'était pas l'activateur du TGF-beta 1 dans le modèle TPOhigh.

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Informations

  • Détails : 1 vol. (228 f.)
  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : 305 réf.

Où se trouve cette thèse ?

  • Bibliothèque : Université Paris Diderot - Paris 7. Service commun de la documentation. Bibliothèque Universitaire des Grands Moulins.
  • PEB soumis à condition
  • Cote : TS (2007) 152
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