Apports du modèle murin par surexpression de la thrombopoïétine à la compréhension des mécanismes physiopathologiques de la fibrose médullaire au cours de la Myélofibrose primitive

par Orianne Wagner-Ballon

Thèse de doctorat en Biologie des cellules sanguines

Sous la direction de William Vainchenker.

Soutenue en 2007

à Paris 7 .


  • Résumé

    La Myélofibrose Primitive est un syndrome myéloprolifératif caractérisé par le développement constant d'une réaction stromale, secondaire à la sécrétion inappropriée de cytokines par les cellules hématopoïétiques du clone malin, associant fibrose médullaire, ostéosclérose et néoangiogenèse. Un modèle murin de la maladie, obtenu en surexprimant la thrombopoïétine (TPO), dit modèle TPO, a permis de démontrer le rôle clé du TGF-beta1 sécrété par les cellules hématopoïétiques dans le développement de la fibrose médullaire et le rôle de l'ostéoprotégérine (OPG) sécrétée par les cellules stromales dans le développement de l'ostéosclérose. Au cours de ce travail, nous avons démontré que les souris NOD/SCID exposées à des taux élevés de TPO développaient une fibrose médullaire, malgré un déficit fonctionnel de leurs monocytes, en particulier dans la sécrétion d'IL-1. Nos résultats suggèrent que la lignée monocytaire joue un rôle mineur dans le développement de la myélofibrose et donc focalisent les études sur la lignée mégacaryocytaire. De manière surprenante, nous avons retrouvé une surproduction d'IL-1 alpha chez les souris TPOhigh, y compris chez les souris NOD/SCID. La TPO est capable d'induire la synthèse d'une partie de l'IL-1 alpha par les plaquettes, probablement via la stimulation de la voie NF-kappaB. Nous avons voulu inhiber indirectement cette voie dam le modèle TPOhigh par un inhibiteur du protéasome et avons montré que le bortezomib diminuait non seulement le développement de la fibrose médullaire et de l'ostéosclérose, mais également le syndrome myéloprolifératif. Enfin, nous avons voulu faire un lien entre les mécanismes d'activation locale du TGF-beta1 et les mégacaryocytes qui sécrètent la thrombospondine-1 (TSP-1), un activateur du TGF-beta1. Nous avons montré que la TSP-1 n'était pas l'activateur du TGF-beta 1 dans le modèle TPOhigh.

  • Titre traduit

    Physiopathological mechanisms of bone marrow fibrosis in Primary Myelofibrosis : Insights from murine model overexpressing thrombopoietin


  • Résumé

    Primary Myelofibrosis is a myeloproliferative disorder known as a clonal stem cell disorder whereas the associated bone marrow stromal reaction, leading to fibrosis, osteosclerosis and neoangiogenesis is considered to be reactive and cytokine-mediated. The murine model of myelofibrosis induced by thrombopoietin (TPO) overexpression, known as TPOhigh model, has demonstrated a crucial role of the cytokine TGF-beta1 released by clonal prolifération of megakaryocytes or monocytes or both, in reticulin fibers deposition; and of stroma-derived osteoprotegerin (OPG) in osteosclerosis development. In this work, we have demonstrated NOD/SCID mice exposed to high TPO levels developed myelofibrosis, despite monocyte dysfunctions, such as impaired IL-1 secretion. Our results suggest that the monocytes/macrophage lineage does not play a crucial role in the myelofibrosis development and are in favor of a key role of megakaryocyte. Surprisingly, we have found in all TPOhigh mice, including NOD/SCID mice, increased plasma levels of IL-1 alpha, which was demonstrated to originale, in parts, from platelets. TPO is able to induce IL-1alpha synthesis by platelets, probably via NF-kappaB pathway stimulation. We have chosen to target this pathway in TPOhigh model using a proteasome inhibitor. We have demonstrated that bortezomib decreased not only fibrosis and osteosclerosis but also the myeloproliferative disorder. Finally, we tried to relate mechanisms responsible for TGF-beta1 local activation and megakaryocytes which synthesize thrombospondin-1 (TSP-1), a potent TGF-beta 1 in vivo activator. We have demonstrated that TSP-1 is not the major activator of TGF-beta1 in the TPOhigh model.

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Informations

  • Détails : 1 vol. (228 f.)
  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : 305 réf.

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  • Bibliothèque : Université Paris Diderot - Paris 7. Service commun de la documentation. Bibliothèque Universitaire des Grands Moulins.
  • PEB soumis à condition
  • Cote : TS (2007) 152
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