Le triplet CTG instable impliqué dans la dystrophie myotonique de Steinert : un "serial" acteur imprévisible

par Céline Guiraud-Dogan

Thèse de doctorat en Physiologie du développement et différenciation fonctionnelle

Sous la direction de Geneviève Gourdon.

Soutenue en 2007

à Paris 7 .


  • Résumé

    La dystrophie myotonique de Steinert est une pathologie multisystémique complexe due à la présence de l'amplification de triplets CTG instables dans la région 3' transcrite mais non traduite du gène de la « dystrophy myotonicprotein kinase ». La séquestration nucléaire des ARNm porteurs des expansions affecte le métabolisme des autres ARNm de la cellule. Le laboratoire a créé un modèle murin à partir d'un large fragment génomique clone chez les patients contenant le gène humain porteur d'un nombre normal (20 CTG) ou d'un nombre pathologique de répétitions CTG (300 CTG). Les souris mutées présentent une instabilité des triplets et une rétention nucléaire des ARNm DMPK mutés dans le muscle avec une myopathie myotonique. Le transgène s'exprimant avec un profil similaire celui du gène humain, nous avons décidé d'étudier des organes difficilement accessibles chez l'homme afin d'identifier les voies biochimiques altérées par la mutation. J'ai d'abord évalué l'importance que pouvaient avoir les défauts de signalisation de l'insuline dans la physiopathogénèse. L'expression relative des isoformes du récepteur à l'insuline chez les souris mutées est perturbée dans tous les tissus « insulinosensibles » et est associée à un métabolisme du glucose anormal suggérant que le rôle de l'insuline est pivot dans les troubles métaboliques de la maladie. Parallèlement, j'ai entamé une exploration du cerveau des souris mutées pour comprendre à long terme la neuropathogénèse de la maladie. Les premières analyses montrent que les ARNm DMPKmutés sont séquestrés dans les mêmes régions cérébrales que les patients et que certaines structures nerveuses seraient plus affectées par la mutation.

  • Titre traduit

    The unstable CTG trinucleotide repeat, involved in Myotonic Dystrophy an unforeseeable actor


  • Résumé

    Myotonic dystrophy is a dominant autosomal multisystemic disorder caused by the expansion of an unstable CTG trinucleotide repeat in the 3' untranslated région of thé "Myotonic dystrophy protein gene. Nuclear accumulation of the enlarged CUG-containing transcripts has a deleterious effect on the regulation of alternative splicing of some RNAs and has a central role in causing the symptoms of die pathology. Our laboratory generated transgenic mice carrying large human genomic sequences with normal (20 CTG) or pathologic number of CTG repeats (300 CTG). Mice expressing CUG expansions present CTG instability and develop myotonia and myopadiy, consistent with a RNA gain of fonction. According to the conserved human gene expression pattern in our model, we decided to study unavailable tissues in human in order to assess the consequences of the mutation at die molecular levels and identify the affected metabolic pathways. I, first, focused on the importance of insulin response defects in physiopathogenesis of the disease. Mice carrying unlarged CUG repeats displayed a tissue- and age-dependent abnormal regulation of Insulin receptor isoforms expression in all the insulin-responsive tissues that I investigated and present an abnormal glucose metabolism. Insulin may have a pivotal role in metabolic symptoms of the pathology. In parallel, I began to investigate RNA-mediated neuronal dysfonction in mutated mice. As in patients, triplet repeat expansion results in a similar pattern of region-specific RNA sequestration into ribonuclear foci suggesting that these brain areas are more affected by the mutation.

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Informations

  • Détails : 1 vol. (203 f.)
  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : 452 réf.

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  • Bibliothèque : Université Paris Diderot - Paris 7. Service commun de la documentation. Bibliothèque Universitaire des Grands Moulins.
  • PEB soumis à condition
  • Cote : TS (2007) 144
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