Etude du mécanisme d'activation de STAT1 et analyse des rôles spécifiques de ses isoformes alpha et beta dans les lymphocytes B transformés par l'EBV

par Imen Najjar

Thèse de doctorat en Biologie des cellules sanguines

Sous la direction de Remi Fagard.

Soutenue en 2007

à Paris 7 .


  • Résumé

    STATl est un facteur de transcription essentiel dans l'immunité contre les agents pathogènes, en particulier les virus, et dans la suppression de tumeur. Paradoxalement, le virus d'Epstein-Barr (EBV) qui est associé à différentes tumeurs, est responsable de l'activation constitutive de STATl. Nous avons montré que l'EBV est directement responsable, par l'intermédiaire de l'activation du facteur NFKB, de l'activation constitutive de STAT1 par l'induction de la sécrétion d'interférons. Nous avons poursuivi les travaux avec l'étude des rôles distincts de STAT1 α et STAT1β dans ces systèmes cellulaires. Ceci nous a permis de montrer que l'isoforme a a une fonction de promoteur de l'apoptose et de l'arrêt du cycle cellulaire. En revanche, le rôle de l'isoforme (5 est différent selon qu'elle est exprimée en présence ou en absence de l'isoforme α. Surexprimée en présence de STAT1 α, l'isoforme β a un rôle de 'dominant négatif, alors que si elle est exprimée séparément dans des cellules déficientes en STAT1, elle assure des réponses biologiques similaires à celles de STAT1 a bien que les mécanismes d'action des deux isoformes semblent différents. Enfin, au cours de ces études nous avons identifié une fonction nouvelle de STAT1 en observant qu'il est indispensable au transport des IgG du réticulum endoplasmique à la membrane plasmique des cellules B. Cette observation met en évidence un niveau d'implication de STAT1 dans l'immunité jusque là insoupçonné. Les recherches futures devront préciser les rôles respectifs des isoformes de STAT1 dans la suppression de tumeur, l'apoptose et la veille immunitaire, et déterminer quelles cibles spécifiques sont induites par ces facteurs.

  • Titre traduit

    Activation and inactivation mechanisms of the mineralocorticoid receptor : Structural and functional approaches


  • Résumé

    STAT1 is a transcription factor that is essential to immunity against pathogens including viruses and to tumour suppression. However, paradoxically, the Epstein-Barr virus (EBV) which is associated with several types of tumours, is responsible for the constitutive activation of STAT1. One of the aims of our work was to elucidate the molecular mechanism of this activation in B cell Unes. We found that the EBV, through the activation of the NFKB pathway, is responsible for the constitutive activation of STAT1 by inducing the secretion of interferons. We further studied the specific roles of the a and the p isoforms of STAT1 in these cells. This allowed us to demonstrate that the a isoform is involved in apoptosis induction and cell cycle arrest in B cells. Interestingly the biologic action of the β isoform was found to differ according to the expression of the α isoform: when overexpressed, STAT1ß was a 'dominant negative' of STAT1α, but when expressed separately, it exhibited properties analogous to those of STAT1α. Both isoforms appeared to have different mechanisms of action, as, following treatment with a cytotoxic agent such as fludarabine, the a isoform induced the phosphorylation and nuclear translocation of p53, while the ß isoform was much less efficient in inducing the phosphorylation of p53 and prevented its nuclear translocation. Finally, in the course of these studies, we identified a novel function of STAT1 i. E. Its involvement in the intracellular trafficking of IgG, pointing to a so far unsuspected function of STAT1 in immunity. Further research in this area will be devoted to the understanding of the individual function of the two isoforms of STAT1 in tumour suppression, apoptosis and immune surveillance, the cell Systems at hand will also allow to determine whether these isoforms have different targets and to identify them.

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Informations

  • Détails : 1 vol. (166 f.)
  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : 378 réf.

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  • Bibliothèque :
  • PEB soumis à condition
  • Cote : TS (2007) 136
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