Rôle des molécules d'apoptose de la famille du TNF dans l'hépatite auto-immune induite par la concanavaline A et l'hépatite associée au transfert de gènes par les adénovirus recombinants

par Delphyne Descamps

Thèse de doctorat en Thérapeutiques biotechnologiques

Sous la direction de Karim Benihoud.

Soutenue en 2007

à Paris 7 .


  • Résumé

    Pour analyser le rôle des récepteurs d'apoptose au cours des hépatites, nous avons construit et caractérisé différents adénovirus (Ad) recombinants codant pour des antagonistes solubles ou membranaires de récepteurs de mort de la famille du TNFR. Ces antagonistes sont des outils efficaces pour inhiber l'apoptose in vivo puisque leur expression par les hépatocytes prévient la mort des souris dans différents modèles d'hépatites aiguës. En particulier, nous avons montré que les antagonistes membranaires (dépourvus de domaine de signalisation) sont aussi efficaces que des récepteurs solubles pour inhiber les ligands d'apoptose. Ils pourraient donc constituer une alternative thérapeutique à l'utilisation de récepteurs solubles avec pour avantage d'inhiber localement l'apoptose. Dans un second temps, nous avons utilisé les antagonistes construits pour analyser la contribution de différents ligands et récepteurs d'apoptose dans deux modèles d'hépatite. Dans le modèle d'hépatite induite par la concanavaline A, nous avons montré que le TNF-α est indispensable à l'induction de l'hépatite et que la voie FasL/Fas constitue le mécanisme principal d'élimination des hépatocytes. En revanche, nous avons observé que la voie TRAIL/DR5 avait un rôle régulateur sur le développement de l'hépatite. Dans le modèle de l'hépatite associée au transfert de gènes par les Ad recombinants, nous avons montré d'une part que le TNF-α contrôlait le recrutement des cellules inflammatoires et d'autre part que le TNF-α et l'IL-6 jouaient un rôle important dans les réponses anticorps dirigées contre les adénovirus et les transgènes.

  • Titre traduit

    Role of tnf family ligands in concanavalin a- or recombinant adenovirus-induced hepatitis


  • Résumé

    In order to analyze the role of death receptors in different models of hepatitis, we first constructed and characterized different recombinant adenoviruses (Ad) encoding soluble or membrane-anchored antagonists of death receptors belonging to TNFR family. These antagonists were shown to be efficient tools to inhibit apoptosis in vivo since their expression by hepatocytes prevented liver damage and mice death in different acute hepatitis models. In particular, we showed that membrane-anchored antagonists (death domain-deficients (ADD)), unable to transduce death signals, were as efficient as soluble antagonists to inhibit death ligands. Such ADD-decoy receptors act as dominant-negative receptors exerting local inhibition, while avoiding systemic neutralization of apoptosis ligands. In the second part of our work, these antagonists were used to analyze the contribution of different death ligands and death receptors in two hepatitis models. In concanavalin A (ConA)-induced hepatitis model, we showed that TNF-α is essentiel to the development of hepatitis and that FasL/Fas pathway is the major mechanism of hepatocytes destruction. On the contrary, we observed that TRAIL/DR5 pathway is involved in negative regulation of cytokines production. In the hepatitis triggered by recombinant Ad gene transfer in the liver, we showed on one hand that TNF-α centrals the recruitment of immune cells and, on the second hand, that TNF-α and IL-6 play together an important role in controlling antibody responses against Ad and transgenes.

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Informations

  • Détails : 1 vol. (268 f.)
  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : 487 réf.

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  • Bibliothèque : Université Paris Diderot - Paris 7. Service commun de la documentation. Bibliothèque Universitaire des Grands Moulins.
  • PEB soumis à condition
  • Cote : TS (2007) 133
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