Etude des lymphocytes T régulateurs Cd4+CD25HIGH au cours du mélanome métastatique chez l'homme

par Manuelle Viguier

Thèse de doctorat en Biologie et pharmacologie cutanées

Sous la direction de Marie-Lise Gougeon.

Soutenue en 2007

à Paris 7 .


  • Résumé

    Le mélanome est depuis longtemps considéré comme un modèle de tumeur immunogène, avec, par exemple, la mise en évidence d'un grand nombre d'antigènes tumoraux susceptibles d'être reconnus par le système immunitaire Ce caractère immunogène a été mis à profit dans différentes tentatives d'immunothérapie, soit en situation adjuvante soit en situation métastatique. Ces tentatives n'ont pas été à ce jour couronnées de succès. Plusieurs mécanismes d'échappement au système immunitaire, soit développés par la cellule tumorale soit liés à des dysfonctionnements du système immunitaire lui-même, peuvent rendre compte de ces échecs. L'objet principal de cette thèse a été de rechercher si une sous-population lymphocytaire récemment décrite chez la souris puis chez l'homme, les lymphocytes T régulateurs CD4+CD25high Foxp3+ d'origine thymique, pouvait intervenir dans l'échappement tumoral au système immunitaire, chez les patients atteints de mélanome avec métastases ganglionnaires (stade III AJCC). Nous avons pu mettre en évidence qu'il existait au site tumoral une surreprésentation numérique de ces lymphocytes avec l'expression d'un phénotype activé et mémoire, témoignant d'une rencontre récente avec leur antigène spécifique. Ces lymphocytes avaient une action suppressive in vitro sur les autres lymphocytes, CD4+ ou CD8+, infiltrant le site tumoral. Ils inhibaient en effet, de façon dose-dépendante, leur prolifération et leur sécrétion de cytokines pro-inflammatoires, comme l'IL-2 ou l'IFN-γ. Par ailleurs, d'autres populations lymphocytaires suppressives étaient mises en évidence au site tumoral : des lymphocytes Tr1, sécrétant de forts niveaux d'IL-10 et des lymphocytes Th3, sécrétant des niveaux élevés de TGF-p. L'analyse du répertoire de la chaîne β du récepteur de l'antigène des lymphocytes T régulateurs CD4+CD25high Foxp3+ montrait une grande diversité de familles Vβ et un caractère gaussien des CDR3. Ainsi, le répertoire des lymphocytes T régulateurs est polyclonal et non restreint par un faible nombre d'antigènes, tumoraux par exemple. L'ensemble de ces données conduit à penser que les lymphocytes T régulateurs d'origine thymique pourraient jouer un rôle important dans l'échappement au système immunitaire dans le mélanome et que la destruction ou la neutralisation de cette population devrait être prise en compte dans de futurs essais thérapeutiques contre cette tumeur.

  • Titre traduit

    Role of Cd4+CD25high regulatory T-cells in human metastatic melanoma


  • Résumé

    Melanoma has long been considered a classic example of tumor immunogenicity, with, for instance, the identification of several tumor-associated antigens recognized by the immune System. Such immunogenicity has led to the implementation of several immunotherapeutic strategies in the field of melanoma - with little success to date. For several mechanisms of immune escape have been identified, rooted either in the tumor-cell itself, or in the immune System proper. The main purpose of this thesis has been to test the hypothesis that a recently described T population, the thymic-derived CD4+CD25highFoxp3+ regulatory T lymphocytes, could contribute to the immune escape usually observed in melanoma AJCC stage III melanoma. At the tumor site, we observed an overrepresentation of these lymphocytes, featuring an activated and memory phenotype, which testifies to their recent encounter with their specific antigens. These lymphocytes exerted a suppressive in vitro action on the other tumor-infiltrating CD4+ and CD8+ T- cells. They inhibited, in a dose-dependent manner, both the proliferation and the secretion of inflammatory cytokines such as IL-2 or IFN-y. Moreover, other suppressive T lymphocytes could be observed at the location of the tumor, such as IL-10 secreting cells (Tr1) or TGF-β secreting cells (Th3). The β chain of the antigen receptor of CD4+CD25high Foxp3+ T-cells repertoire analysis showed a great diversity in Vβ families, and gaussian-like profiles in CDR3 lengths. These results show that the repertoire of regulatory T cells is polyclonal and not biased by a few sets of antigens deriving, for example, from the tumor. Altogether, these data lead us to believe that CD4+CD25high Foxp3+regulatory T-cells may play an important role in the immune escape usually observed in melanoma, and that the destruction or the neutralisation of such T cells ought to be considered in future therapeutic trials in melanoma treatment.

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Informations

  • Détails : 1 vol. (163 f.)
  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : 307 réf.

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  • Bibliothèque : Université Paris Diderot - Paris 7. Service commun de la documentation. Bibliothèque Universitaire des Grands Moulins.
  • PEB soumis à condition
  • Cote : TS (2007) 126
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