Etude des lymphocytes T régulateurs Cd4+CD25HIGH au cours du mélanome métastatique chez l'homme

par Manuelle Viguier

Thèse de doctorat en Biologie et pharmacologie cutanées

Sous la direction de Marie-Lise Gougeon.

Soutenue en 2007

à Paris 7 .

  • Titre traduit

    Role of Cd4+CD25high regulatory T-cells in human metastatic melanoma


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  • Résumé

    Le mélanome est depuis longtemps considéré comme un modèle de tumeur immunogène, avec, par exemple, la mise en évidence d'un grand nombre d'antigènes tumoraux susceptibles d'être reconnus par le système immunitaire Ce caractère immunogène a été mis à profit dans différentes tentatives d'immunothérapie, soit en situation adjuvante soit en situation métastatique. Ces tentatives n'ont pas été à ce jour couronnées de succès. Plusieurs mécanismes d'échappement au système immunitaire, soit développés par la cellule tumorale soit liés à des dysfonctionnements du système immunitaire lui-même, peuvent rendre compte de ces échecs. L'objet principal de cette thèse a été de rechercher si une sous-population lymphocytaire récemment décrite chez la souris puis chez l'homme, les lymphocytes T régulateurs CD4+CD25high Foxp3+ d'origine thymique, pouvait intervenir dans l'échappement tumoral au système immunitaire, chez les patients atteints de mélanome avec métastases ganglionnaires (stade III AJCC). Nous avons pu mettre en évidence qu'il existait au site tumoral une surreprésentation numérique de ces lymphocytes avec l'expression d'un phénotype activé et mémoire, témoignant d'une rencontre récente avec leur antigène spécifique. Ces lymphocytes avaient une action suppressive in vitro sur les autres lymphocytes, CD4+ ou CD8+, infiltrant le site tumoral. Ils inhibaient en effet, de façon dose-dépendante, leur prolifération et leur sécrétion de cytokines pro-inflammatoires, comme l'IL-2 ou l'IFN-γ. Par ailleurs, d'autres populations lymphocytaires suppressives étaient mises en évidence au site tumoral : des lymphocytes Tr1, sécrétant de forts niveaux d'IL-10 et des lymphocytes Th3, sécrétant des niveaux élevés de TGF-p. L'analyse du répertoire de la chaîne β du récepteur de l'antigène des lymphocytes T régulateurs CD4+CD25high Foxp3+ montrait une grande diversité de familles Vβ et un caractère gaussien des CDR3. Ainsi, le répertoire des lymphocytes T régulateurs est polyclonal et non restreint par un faible nombre d'antigènes, tumoraux par exemple. L'ensemble de ces données conduit à penser que les lymphocytes T régulateurs d'origine thymique pourraient jouer un rôle important dans l'échappement au système immunitaire dans le mélanome et que la destruction ou la neutralisation de cette population devrait être prise en compte dans de futurs essais thérapeutiques contre cette tumeur.

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Informations

  • Détails : 1 vol. (163 f.)
  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : 307 réf.

Où se trouve cette thèse ?

  • Bibliothèque : Université Paris Diderot - Paris 7. Service commun de la documentation. Bibliothèque Universitaire des Grands Moulins.
  • PEB soumis à condition
  • Cote : TS (2007) 126
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