Rôle des métalloprotéases matricielles ostéoblastiques et du facteur de transcription Runx2 dans l'action anabolique de la parathormone in vivo

par Didier Merciris

Thèse de doctorat en Biologie de l'os, des articulations et biomatériaux des tissus calcifiés

Sous la direction de Marie-Christine de Vernejoul.

Soutenue en 2007

à Paris 7 .


  • Résumé

    La parathormone (PTH) ou son fragment 1-34 (rh 1-34 PTH) administrée de façon intermittente à faible dosse conduit chez le rongeur, le primate et l'Homme provoque une augmentation de la densité et de la masse osseuse. La rh 1-34 PTH utilisée chez les patientes ayant une ostéoporose avérée réduit significativement la perte osseuse et prévient l'apparition de nouvelles fractures vertébrales. Les mécanismes cellulaires et moléculaires participant cet l'effet anabolique de la PTH sont encore à l'heure actuelle mal connus. Dans notre étude, nous avons exploré in vivo deux voies possibles qui permettrait de mieux comprendre le mode d'action de la PTH : les métalloprotéases matricielles (MMPs) et le facteur de transcription et de différenciation ostéoblastique Runx2. Des études ont par ailleurs montré que c'est par l'intermédiaire du facteur de transcription Runx2 que la parathormone pourrait agir sur le niveau d'expression de la collagénase-3 synthétisée par l'ostéoblaste. Dans une première approche, nous avons traité des souris femelles adultes sur exprimant un inhibiteur des métalloprotéases matricielles, le TIMP-1, dans les ostéoblastes ainsi que leur contrôle de même âge par la PTH à la dose de 40 μg/kg/j pendant 6 semaines. Cette étude indique que l'inhibition des MMPs ostéoblastiques qui conduit à une diminution de la résorption osseuse in vivo induit une augmentation des effets positifs d'un traitement anabolique par la PTH. Nous montrons que l'augmentation de la résorption osseuse par la PTH est absente chez les souris sur exprimant le TIMP-1 mais que l'augmentation de la formation osseuse est maintenue. Dans la seconde partie de notre étude, des souris femelles de 1 mois sur exprimant le facteur de transcription Runx2 dans les ostéoblastes et leur contrôle de même âge ont reçu de la PTH à la dose de 100 μg/kg/j pendant 6 semaines. Les résultats de cette étude montrent qu'une augmentation du niveau d'expression de facteur Runx2 réduit la réponse des ostéoblastes à la PTH. Notre analyse moléculaire et cellulaire démontre que c'est probablement par le biais d'une modification de l'état de différenciation des ostéoblastes que Runx2 affecte la réponse à la PTH in vivo.

  • Titre traduit

    Effect of osteoblastic matrix metalloproteinases and the transcription factor Runx2 in the anabolic effect of parathyroid hormone in vivo


  • Résumé

    Parathyroid hormone (PTH) and its 1-34 fragment (rh 1-34 PTH) increase bone density and bone mass in rodents, primates and humans when administrated intermittently at low dosage. Rh 1-34 PTH administration to post-menopausal women with severe osteoporosis leads to a decrease in bone loss and a reduction in the number of new vertebral fractures. The cellular and molecular mechanisms underling this effect are not well understood. In our study, we have explored two pathways that could possibly be involved in die anabolic action of PTH : Matrix metalloproteinase (MMPs) and the transcription factor Runx2. Other studies have indeed presented evidence that Runx2 could be a key mediator of the enhancement of collagenase-3 expression induced by PTH. In the first part of the study, we treated adult female mice which over express TIMP-1 in osteoblasts and their wild type littermates with PTH at a dose of 40μg/kg/d during 6 weeks. Our study indicates that inhibition of osteoblastic MMPs that reduces bone resorption in vivo has a positive effect on the anabolic treatment with PTH. We showed that the increase in bone resorption induced by PTH is abolished in transgenic mice but also that bone formation is maintained. In the second part of this study, we treated young female mice which over express the transcription factor Runx2 in osteoblast and their wild type littermate with PTH at a dose of 100μg/kg/d during 6 weeks. Our results showed that increasing the level of expression of the Runx2 transcription factor reduced the osteoblastic response to PTH. Our molecular and cellular analysis moreover demonstrated that Runx2 blunt the anabolic effect of PTH probably through a mechanism affecting osteoblastic differentiation. These two independent studies helped us to decipher the molecular mechanisms involving Runx2 and MMPs in the action of PTH. We suggest that Runx2 action in the PTH anabolism is independent from those involving MMPs.

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Informations

  • Détails : 1 vol. (110 f.)
  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : 121 réf.

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  • Bibliothèque : Université Paris Diderot - Paris 7. Service commun de la documentation. Bibliothèque Universitaire des Grands Moulins.
  • PEB soumis à condition
  • Cote : TS (2007) 117
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