Etude des mécanismes d'action du suppresseur de tumeur hSNF5/INI1 : rôle dans la différenciation et la migration cellulaires

par Julie Caramel

Thèse de doctorat en Bases fondamentales de l'oncogénèse

Sous la direction de Olivier Delattre.

Soutenue en 2007

à Paris 7 .


  • Résumé

    Les tumeurs rhabdoïdes malignes sont des tumeurs pédiatriques rares mais extrêmement agressives et métastatiques, résistant aux traitements actuels. Elles apparaissent dans des localisations variées, sont indifférenciées et leur cellule d'origine demeure à ce jour inconnue. Elles sont dues à l'inactivation du gène suppresseur de tumeur hSNF5/INI1, qui code une protéine appartenant aux complexes SWI/SNF de remodelage de la chromatine ATP-dépendants. Ces complexes, en régulant la transcription de nombreux gènes, sont impliqués dans la prolifération et la différenciation cellulaires. Mon sujet de thèse visait à comprendre par quels mécanismes la perte de fonction de hSNF5/INI1 participe au processus d'oncogenèse. Pour cela, le gène hSNF5/INI1 est soit réintroduit dans des lignées rhabdoïdes déficientes, soit invalidé par interférence ARN dans des modèles cellulaires. En plus de son rôle connu dans l'inhibition de la prolifération cellulaire, nous montrons que hSNF5/INI1 active la différenciation vers le lignage adipocytaire. En effet, hSNF5/INI1 est requis pour la différenciation adipocytaire de préadipocytes murins 3T3-L1 et de cellules souches mésenchymateuses humaines, via sa coopération avec les facteurs de transcription C/EBP et PPAR dans l'activation des gènes adipocytaires. D'autre part hSNF5/INI1 inhibe la migration cellulaire, puisque sa perte de fonction dans les cellules rhabdoïdes ou dans des cellules épithéliales de type 293T augmente les capacités de migration et d'invasion cellulaire, en activant la GTPase RhoA. La fonction de suppresseur de tumeur de hSNF5/INI1 reposerait donc sur la régulation de la balance entre prolifération, différenciation et migration

  • Titre traduit

    Analysis of hSNF5/INI1 tumor suppressor functions : roles in cell differentiation and migration


  • Résumé

    Malignant Rhabdoid Tumors are rare but highly aggressive and metastatic pediatric tumors, resistant to current treatments. These tumors arise in various localisations, are undifferentiated, and their cellular origin remains unknown to this day. They are caused by the inactivation of the hSNF5/INI1 tumor suppressor gene, which encodes a constant member of the SWI/SNF ATP-dependent chromatin remodeling complexes. These complexes, which regulate transcription, exhibit crucial roles in proliferation and differentiation. I investigated the mechanisms through which hSNF5/INI1 loss of function contributed to the oncogenic process. In this purpose, hSNF5/INI1 gene was either reexpressed in rhabdoid deficient cell lines, either knock-downed through RNA interference in cellular models. In addition to its previously described role in inhibiting cell proliferation, I demonstrated that hSNF5/INI1 activated differentiation toward the adipogenic lineage. Indeed, hSNF5/INI1 was required for the adipocyte differentiation of murine 3T3-L1 preadipocytes and of human mesenchymal stem cells, and cooperated with the C/EBP and PPAR transcriptional regulators to activate the expression of adipocyte-specific genes. Moreover hSNF5/INI1 inhibited cell migration, since its loss of function in rhabdoid cells or in epithelial 293T cells increased the migrative and invasive properties, by activating the RhoA GTPase. HSNF5/INI1 tumor suppressor function may therefore rely on its combined effects in cell cycle, differentiation and migration.

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Informations

  • Détails : 1 vol. (196 f.)
  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : 385 réf.

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  • Bibliothèque : Université Paris Diderot - Paris 7. Service commun de la documentation. Bibliothèque Universitaire des Grands Moulins.
  • PEB soumis à condition
  • Cote : TS (2007) 111
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