Analyse moléculaire de mutations de NEMO causant des maladies génétiques humaines

par Hélène Sebban

Thèse de doctorat en Biologie et pharmacologie cutanée

Sous la direction de Gilles Courtois.

Soutenue en 2007

à Paris 7 .


  • Résumé

    Le facteur de transcription NF-kB est activé par de nombreux stimuli, parmi lesquels des cytokines comme le TNF ou l'ILl, des produits bactériens comme le LPS, des protéines virales comme Tax ou différentes formes de stress. La phosphorylation d'IB par le complexe IKK induit son ubiquitination et sa dégradation par le protéasome. NF-kB peut alors être transloqué vers le noyau et réguler l'expression de gènes participant aux processus d'inflammation, de réponse immunitaire, d'adhésion cellulaire, de protection contre l'apoptose ou de contrôle du cycle cellulaire. IKK est constitué de deux sous-unités catalytiques IKK1 et IKK2, et d'une sous-unité régulatrice NEMO (NF-kB Essential MOduIator). Encore récemment, aucune maladie génétique n'était liée à un dysfonctionnement de la voie NF-kB. Deux maladies génétiques humaines liées à une mutation sur l'X du gène codant pour NEMO ont été identifiées : Incontinentia Pigmenti et la Dysplasie Ectodermique Anhidrotique avec Immunodéficience. Elles révèlent l'importance de la voie NF-kB dans l'homéostasie de l'épiderme, le développement cutané, l'immunité acquise et innée, confirmant le rôle clé de la protéine NEMO dans la régulation de la voie NF-kB. La relation structure-fonction de NEMO, et ses interactions avec les protéines impliquées dans les différentes voies conduisant à l'activation de NF-kB, restent mal connues. Utilisant comme outils des mutations de NEMO identifiées chez des patients IP et EDA-ID, essentiellement des mutations faux-sens et des délétions d'un ou plusieurs acides aminés, situées dans différents domaines de la molécule, nous essayons de comprendre le mode de fonctionnement de NEMO au sein d'IKK.

  • Titre traduit

    Molecular analysis of nemo mutations associated with human genetic diseases


  • Résumé

    NF-kB is activated by several stimuli, among them cytokines like TNF or IL1, bacterian products like LPS, viral proteins like Tax and different kind of stress. Phosphorylation of IkBa by IKK complex induces its ubiquitination and degradation by the proteasome. NF-kB can be translocated into the nucleus and regulate genes expression involved in the inflammation process, immune response, cellular adhesion, protection against apoptosis and proliferation. IKK complex is constituted by two catalytic subunits IKK1 and IKK2, and a regulator subunit NEMO (NF-kB Essential MOduIator). Until recently, not any genetic disease was linked to the NF-kB pathway. Two genetic pathologies associated with an X-linked mutation into the gene encoding for NEMO have been identified. These two human pathologies (Incontinentia Pigmenti (IP) and Anhidrotic Ectodermal Dysplasia with Immunodeficiency (EDA-ID)) show the importance of the NF-kB pathway in epidermic homeostasia, cutaneous development, natural and acquired immunity, confirming the critical role of NEMO in the NF-kB pathway regulation. The relation structure-fonction of NEMO, and its interactions with proteins implicated in the different pathways driving to NF-kB activation, are still not well known. By using NEMO mutations identified in IP and EDA-ID patients, essentially missense mutations and short deletions, localized in different domains of NEMO, we are trying to understand how NEMO fonctions within IKK complex.

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Informations

  • Détails : 1 vol. (164 p.)
  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : 287 réf.

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  • Bibliothèque : Université Paris Diderot - Paris 7. Service commun de la documentation. Bibliothèque Universitaire des Grands Moulins.
  • PEB soumis à condition
  • Cote : TS (2007) 105
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