Coopération d'événements oncogéniques dans un processus leucémique murin

par Olivier Kosmider

Thèse de doctorat en Microbiologie et virologie

Sous la direction de Françoise Moreau-Gachelin.

Soutenue en 2007

à Paris 7 .

  • Titre traduit

    Role amd therapeutic potential of vascular progenitors during post-ischemic neovascularization role


  • Pas de résumé disponible.


  • Résumé

    Les souris transgéniques pour spi-1 présentent en 3 mois une anémie et une hépatosplénomégalie due à la prolifération de proérythroblastes bloqués dans leur différenciation (HS1) et dépendant de l'érythropoïétine (Epo) pour leur prolifération. Ensuite, les souris développent une seconde hépatosplénomégalie due à la prolifération de proérythroblastes (HS2) bloqués dans leur différenciation mais indépendant de l'Epo pour leur prolifération et tumorigènes in vivo. Nous montrons que deux mutations activatrices du récepteur au SCF Kit (KitD814Y et KitD818Y) sont retrouvées dans 85% des cellules leucémiques HS2 établies en lignées et in vivo dans les rates des animaux malades. Nous avons montré que l'acquisition de mutations activatrices du récepteur Kit est un événement oncogénique qui coopère avec la surexpression de Spi-1 pour transformer le proérythroblaste en une cellule maligne. Cette coopération apporte la preuve du principe de coopération d'oncogènes proposé pour les LAM humaines. La mutation KitD814Y rend l'activité kinase de la protéine insensible au Gleevec (Mesylate d'Imatinib), agent thérapeutique de référence dans le traitement des pathologies impliquant des formes mutées de Kit. Notre modèle permet l'étude de mutations du récepteur Kit retrouvées dans différentes pathologies humaines. Il a d'ores et déjà permis de considérer le Semaxinib ou SU5416, molécule initialement décrite comme un inhibiteur du récepteur au VEGF, comme une alternative thérapeutique pour les formes mutées de Kit résistantes au Gleevec. Enfin, ce travail rapporte une étude des interactions existant entre le récepteur à l'érythropoïétine et le récepteur Kit dans les cellules préleucémiques HS1.

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Informations

  • Détails : 1 vol. (234 f.)
  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : 280 réf.

Où se trouve cette thèse ?

  • Bibliothèque : Université Paris Diderot - Paris 7. Service commun de la documentation. Bibliothèque Universitaire des Grands Moulins.
  • PEB soumis à condition
  • Cote : TS (2007) 092
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