Human STAT1 deficiencies

par Ariane Chapgier

Thèse de doctorat en Génétique

Sous la direction de Jean-Laurent Casanova.

Soutenue en 2007

à Paris 7 .


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  • Résumé

    L'activateur de transcription « Signal Transducer and Activator of Transcription 1 » (STAT1) est activé en réponse aux Interférons (IFNs). En réponse à l'IFN-γ, STAT1 forme l'activateur de transcription « Gamma Activating Factor » (GAF). En réponse à l'IFN-α, STAT1 forme avec STAT2 et ISGF3γ l'activateur de transcription: « Interferon Séquence Gène Factor 3 » (ISGF3). Premièrement ce travail de thèse démontre clairement le rôle de GAF activé par l'IFN-γ dans l'immunité anti-mycobactérienne et le rôle d'ISGF3 activé par ITFN-ot dans l'immunité anti-virale. Deuxièmement, ce travail caractérise toutes les mutations humaines de STAT1. Il démontre qu'il n'y a pas d'haploinsuffisance de STAT1 pour l'activation de GAF et ISGF3. Les patients homozygotes pour des mutations de STAT1 présentent des infections mycobactériennes et virales. Ces mutations sont toutes associées à un défaut d'expression de STAT1 entraînant un défaut d'activation de GAF et ISGF3. Les patients hétérozygotes pour des mutations de STAT1 présentent seulement des infections mycobactériennes. Leurs mutations respectives ne sont pas associées à un défaut d'expression de STAT1, mais à des défauts de phosphorylation ou de liaison à l'ADN en réponse aux IFNs. Ces allèles mutés sont associés à un défaut d'activation uniquement de GAF dans les cellules hétérozygotes des patients. Ces allèles mutés sont donc dominants pour l'activation de GAF induit par l'IFN-y et pour l'immunité anti-mycobactérienne d'une part ; et récessifs pour l'activation d'ISGF3 induit par ITFN-a et pour l'immunité antivirale d'autre part au niveau cellulaire et clinique par différents mécanismes. Troisièmement ce travail insiste ainsi sur l'importance dans l'approche gène candidat que l'organisme étudié soit hétérozygote ou homozygote pour la mutation. Il insiste également sur le fait que le phénotype ne dépend pas seulement du gène affecté mais surtout de la mutation dans ce gène.

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La version de soutenance existe sous forme papier

Informations

  • Détails : 1 vol. (148 p.)
  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : 120 réf.

Où se trouve cette thèse ?

  • Bibliothèque : Université Paris Diderot - Paris 7. Service commun de la documentation. Bibliothèque Universitaire des Grands Moulins.
  • PEB soumis à condition
  • Cote : TS (2007) 079
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