RNA-Dependent regulation of p53

par Marco Marques Candeias

Thèse de doctorat en Bases fondamentales de l'oncogénèse

Sous la direction de Robin Fåhraeus.

Soutenue en 2007

à Paris 7 .


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  • Résumé

    La protéine suppresseur de tumeur p53 est impliquée dans la régulation de la croissance et de la survie des cellules en réponse à une multitude de facteurs de stress cellulaires. Son activation a pour conséquence des modifications de l'expression d'un grand nombre de gènes. Son régulateur principal est la protéine Mdm2, une E3 ubiquitine-ligase qui lie p53 et conduit à sa dégradation par la voie protéasomale. Cependant, la façon dont p53 peut reconnaître spécifiquement différents stimuli de stress et y répondre en induisant des voies alternatives de régulation menant soit à un arrêt du cycle cellulaire, soit à l'apoptose ou encore au vieillissement prématuré, n'est pas encore clairement établi. Le groupe de Fahraeus a décrit l'existence d'une protéine p53 tronquée de la partie N-terminale (p53/47) et issue d'une traduction alternative au niveau d'un second site d'initiation de la traduction dans TARN messager (ARNm) de p53. Cette protéine n'interagit pas directement avec Mdm2 et induit des changements de stabilité et de trans-activation des formes tétramèriques de p53. Les résultats présentés dans cette thèse montrent que l'ARNm de p53 participe à la régulation de l'activité de p53 par le biais de trois mécanismes différents de contrôle de l'expression de p53 (FLp53), de p53/47 et de Mdm2. Des modifications de la synthèse de FLp53 ou de p53/47 sont induites par différents facteurs de stress cellulaires agissant sur des régions distinctes de l'ARNm de p53, ainsi que par des mécanismes de traduction coiffe-dépendants et -indépendants. En outre, la région de l'ARNm de p53 codant pour le domaine de liaison avec Mdm2 interagit directement avec le domaine RING de Mdm2, ce qui conduit à la diminution de l'activité ubiquitine-ligase de Mdm2, à l'augmentation de la traduction de p53 et à son activation, le tout ayant pour conséquence une augmentation des niveaux protéiques de p53 et de Mdm2. Des ARNm de p53 comportant des mutations silencieuses localisées dans cette région ont été identifié. Il est démontré également que l'expression de p53/47 diversifie l'activité de p53 d'une façon stress-dépendante. L'ensemble des résultats présentés indique que, par la régulation des mécanismes alternatifs de la traduction et par sa liaison à Mdm2, l'ARNm de p53 induit différents niveaux d'expression et d'activité des isoformes de p53, ce qui aide à déterminer le devenir biologique des cellules en réponse à différents types de stress cellulaires.

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Informations

  • Détails : 1 vol. (180 f.)
  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : 222 réf.

Où se trouve cette thèse ?

  • Bibliothèque : Université Paris Diderot - Paris 7. Service commun de la documentation. Bibliothèque Universitaire des Grands Moulins.
  • PEB soumis à condition
  • Cote : TS (2007) 077
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