Vaccination ADN dans la leucémie aiguë promyélocytaire et étude de la réponse immune

par Marie Robin

Thèse de doctorat en Biologie des cellules sanguines

Sous la direction de Christine Chomienne-Thomas.

Soutenue en 2007

à Paris 7 .


  • Résumé

    La leucémie aiguë promylocytaire (LAP) représente 10% de l'ensemble des leucémies aiguës promyélocytaires et se caractérise par la translocation chromosomique (15 ; 17), à l'origine d'un transcrit de fusion associant PML et le récepteur alpha à l'acide rétinoïque (RARalpha). Le traitement par l'acide tout trans-rétinoïque (ATRA) et la chimiothérapie permet d'obtenir une rémission chez plus de 90% des patients par une différentiation des cellules leucémiques induite par l'ATRA. Malheureusement, 10 à 30% des patients rechutent. Le but de notre travail est de tester un vaccin anti-leucémique et d'étudier l'immunogénicité spécifique dans cette maladie. Dans un modèle murin de LAP, nous avons mis en place un protocole de vaccination anti-leucémique par un plasmide composé d'un promoteur, d'un adjuvant (fragment Fc de la toxine tétanique) et d'un gène codant pour la fusion protéique PML-RAR. Dans ce modèle, les souris vaccinées avaient un avantage de survie, en particulier lorsque le traitement associait vaccin et ATRA. Les mécanismes d'action de cette immunothérapie allient réponse cellulaire et humorale comme montré par l'augmentation de sécrétion de l'interféron, la lyse cellulaire spécifique des cibles LAP et l'apparition d'anticorps spécifiques contre RARalpha. Dans cette première étude, nous avons constaté que la production d'anticorps augmentait au cours du temps et que la présence d'anticorps à J18 était corrélée à la survie. Chez l'homme traité selon les protocoles usuels, nous avons également observé une sécrétion d'anticorps, qui dans la moitié des cas, étaient déjà présents au diagnostic à un faible taux. Sur 9 patients testés, les taux d'anticorps, comme dans le modèle murin, étaient croissants au cours du temps, suggérant que le traitement s'accompagne d'un accroissement du taux d'anticorps. Par ailleurs, les patients avaient également dans plus de 50% des cas soit des anticorps anti-nucléaires, soit des anticorps anti-cytoplasme de neutrophiles. En conclusion, le vaccin ADN PML RAR est une immunothérapie encourageante, notamment chez les patients à haut risque de rechute, au moment où la charge leucémique faible. La présence d'anticorps anti-RARalpha doit continuer d'être évaluée dans les essais prospectifs en cours afin d'établir s'il existe une corrélation entre le taux d'anticorps et les paramètres cliniques et biologiques du malade.

  • Titre traduit

    Dna vaccination in acute promyelocytic leukemia and immune response study


  • Résumé

    Acute promyelocytic leukemia (APL) represents 10% of all acute myeloblastic leukaemia and is characterized by a reciprocal chromosomal translocation between 15 and 17 fusing PML and the retinoid acid receptor alpha (RARalpha). Treatment with all trans-retinoid acid (ATRA) and chemotherapy induce complete remission in more than 90% of patients with APL through ATRA-induced differentiation of the leukemic cells. Unfortunately, 10 to 30% of patients relapse. The aim of our work was to test a DNA antileukemic vaccine coding for the PML-RARalpha jonction and study the specific immunogenecity in this disease. In an APL transplantable mice model, we set up a vaccine protocol using a plasmid coding for a promoter, an adjuvant (Fc fragment from tetanie toxin) and fusion protein PML-RAR. In this model, vaccinated mice had a better survival, in particular when they received vaccine and ATRA. Mechanism of for this immune response was cellular and humoral response as demonstrated by increased interferon secretion, specific APL target lysis and specific antibodies against RARalpha. In this first study, we observed that antibody production increased with time and that antibody production on day 18 was predictive for a better survival. In humans treated according to usual protocols, we also observed an antibody secretions which in half of patients, were already present at low level at diagnosis. In 9 tested patients, antibody production was increasing with time as in mice, suggesting maintenance treatment is associated with an increased production of antibody. Furthermore, 50% of patients had also anti-nuclear and anti-neutrophil cytoplasmic antibody. We conclude that DNA vaccine is an encouraging targeted immunotherapy, in particular in patients at high risk of relapse, when patients had low leukemic burden. Antibody production should continue to be evaluated through ongoing prospective immunomonitoring of patients with APL from diagnosis throughout treatment to establish whether there is a correlation between anti-RARalpha and clinical or other biological parameter.

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Informations

  • Détails : 1 vol. (159 f.)
  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : 316 réf.

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  • Bibliothèque : Université Paris Diderot - Paris 7. Service commun de la documentation. Bibliothèque Universitaire des Grands Moulins.
  • PEB soumis à condition
  • Cote : TS (2007) 073
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