Prolifération et différenciation des cellules musculaires lisses aortiques : implication des messagers phospholipidiques nucléaires

par Stéphanie Gayral

Thèse de doctorat en Biologie et pharmacologie de l'hémostase et des vaisseaux

Sous la direction de Monique Breton Douillon.

Soutenue en 2007

à Paris 7 .


  • Résumé

    La prolifération et la différenciation des cellules musculaires lisses vasculaires (CML) sont impliquées dans le développement de l'athérosclérose et de la resténose post-angioplastie. Des études récentes montrent un métabolisme lipidique intranucléaire autonome impliqué dans ces deux processus cellulaires. Toutefois, peu de travaux ont concerné le métabolisme nucléaire du phosphatidylinositol-3,4,5-/ràphosphate (PI(3,4,5)P3) et des phosphatidylcholines (PC). Nous nous intéressons donc plus particulie��rement aux voies de signalisation impliquant ces deux métabolismes dans des noyaux purifiés de CML. Nous avons pu identifier pour la première fois la présence intranucléaire des 3- et 5-phosphatases actives, PTEN et SHIP-2, dans les CML. D'autre part, nous avons montré que seule la phospholipase Dl (PLDl) est exprimée dans le noyau des CML, alors que la PLDl et la PLD2 sont présentes dans les CML. Les agonistes des récepteurs couplés aux protéines G, comme l'acide lysophosphatidique (LPA) induisent une augmentation de l'activité PLDl, alors que les agonistes des récepteurs à activité tyrosine kinase n'ont pas d'effet significatif. Nous avons précisé que l'activation de la PLDl nucléaire par le LPA implique une voie PI3K/PKCζ, et la translocation de la PKCζ, ainsi que l'activation nucléaire de RhoA. Nos résultats indiquent aussi une régulation de la PLDl intranucléaire au cours de la modulation phénotypique des CML. Ainsi, la caractérisation des enzymes associées au métabolisme endogène du PI(3,4,5)P3 et des PC dans le noyau des CML pourrait aboutir à l'identification de nouvelles cibles thérapeutiques dans le traitement de pathologies fibroprolifératives de la paroi artérielle.

  • Titre traduit

    Proliferation and differentiation of aortic vascular smooth muscle cells : implication of phospholipidic messenger in the nucleus


  • Résumé

    Vascular smooth muscle cells (VSMC) proliferation and migration are hallmarks of atherosclerosis development and postangioplasty restenosis. Recent studies highlight the existence of an autonomous nuclear lipid metabolism related to cellular proliferation and differentiation. However, the importance of nuclear phosphatidylinositol-3,4,5-Jn'sphosphate (PI(3,4,5)P3) and phosphatidylcholine (PC) metabolism is poorly understood. Therefore, we are interested in nuclear phosphatase and phospholipase identification which hydrolyse PI(3,4,5)P3 and PC respectively, in second messengers implicated in proliferative and differentiative signal pathways. For the first time, we identified active intranuclear 3- and 5-phosphatases PTEN (Phosphatase and tensin homolog deleted on chromosome ten) and SHIP-2 (SH2 containing-inositol 5-phosphatase) in membrane-free nuclei isolated from pig aorta VSMC. On the other hand, we demonstrated that only PLDl is expressed in VSMC nuclei, while PLDl and PLD2 are present in VSMCs. Moreover, specific G-protein coupled receptor agonists, like lysophosphatidic acid (LPA) induced an increase of intranuclear PLD activity, whereas tyrosine kinase receptor agonists have no significant effect. We also showed that LPA-induced nuclear PLDl activation implied PI3K/PKCζ pathway activation and PKCζ. Nuclear translocation as well as nuclear RhoA activation. Interestingly, we also demonstrated that PLDl is regulated during phenotypic modulation of VSMC. Thus, the characterization of an endogenous PI(3,4,5)P3 and PC metabolism inside VSMC nucleus, and their associated enzymes, provides new perspectives in the control of vascular fibroproliferative disorders.

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Informations

  • Détails : 1 vol. (202 p.)
  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : 378 réf.

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  • Bibliothèque : Université Paris Diderot - Paris 7. Service commun de la documentation. Bibliothèque Universitaire des Grands Moulins.
  • PEB soumis à condition
  • Cote : TS (2007) 071
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