Implications des petites protéines de stress dans les maladies dégénératives humaines

par Stéphanie Simon

Thèse de doctorat en Génomes et protéines

Sous la direction de Patrick Vicart.

Soutenue en 2007

à Paris 7 .


  • Résumé

    Les petites protéines de choc thermique ou petites protéines de stress constituent la première ligne de défense de l'organisme vis à vis des stress, qu'ils soient liés à des processus environnementaux, physiologiques ou pathologiques. Il a été établi que des mutations dans les petites protéines de stress (αB-cristalline, αA-cristalline, Hsp22 et Hsp27) sont impliquées dans le développement de différentes pathologies dégénératives humaines telles que les myopathies myofibrillaires, les cardiomyopathies, les cataractes, les neuropathies distales des neurones moteurs et la maladie de Charcot-Marie-Tooth. Lors de ma thèse, j'ai effectué une recherche de mutation dans la séquence codante de l'αB-cristalline, sur une cohorte de plus de 80 patients. Je n'ai pas mis en évidence de mutation, mais j'ai identifié un polymorphisme dans le site donneur du site d'épissage alternatif de l'intron 2 du gène. D'autre part, mes résultats indiquent que les états de phosphorylation de l'αB-cristalline et d'Hsp27 sont modifiés en fonction de l'origine génétique des myopathies myofibrillaire. J'ai également mis en évidence le rôle crucial du résidu arginine en position 120 de l'aB-cristalline afin de conserver la structure quaternaire de la protéine, sa localisation et de maintenir son activité de type chaperon in vitro. Enfin, j'ai pu établir que les mutations pathologiques de l'αB-cristalline et d'Hsp22 entraînent des modifications dans leurs interactions avec les autres petites protéines de stress ce qui pourrait influer sur leurs pertes de fonctions in vivo.

  • Titre traduit

    Implication of small stress proteins in human degenerative disease


  • Résumé

    Small heat shock proteins or small stress proteins constitute the first defensive line against stress (environmental, physiologie or pathologie). Mutations in small stress proteins (αB-crystallin, αA-crystallin, Hsp22 or Hsp27) are associated with several human degenerative diseases as Myofibrillar Myopathies, Cardiomyopathies, Cataracts, distal Hereditary Motor Neuropathy and Charcot-Marie-Tooth disease. During my PhD, I screened a cohort of 80 patients for mutations in the αB-crystallin gene. No mutations were found but a polymorphism in a spicing site of intron 2 (donor site) was identified. On the other hand, my results indicate that the phosphorylation profile of αB-crystallin and Hsp27 are modified in function of the genetic origin in Myofibrillar Myopathies. I also established that the residue arginine in position 120 of αB-crystallin sequence has a crucial impact on the quaternary structure, the location and the in vitro chaperone-like activity of the protein. Finally, I have established that pathological associated mutations in αB-crystallin or Hsp22 lead to modified interactions of those proteins with the other small stress proteins. Those altered interactions could be implied in the in vivo loss of functions of the mutated proteins and so, in the development of the associated diseases.

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Informations

  • Détails : 1 vol. (400 f.)
  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : 505 réf.

Où se trouve cette thèse ?

  • Bibliothèque : Université Paris Diderot - Paris 7. Service commun de la documentation. Bibliothèque Universitaire des Grands Moulins.
  • PEB soumis à condition
  • Cote : TS (2007) 061
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