Etude d'anomalies moléculaires du facteur willebrand et de sa protéase ADAMTS13 responsables d'une longueur anormale des multimères de facteurs willebrand

par Antoine Hommais

Thèse de doctorat en Biologie et pharmacologie de l'hémostase et des vaisseaux

Sous la direction de Jean-Pierre Girma.

Soutenue en 2007

à Paris 7 .

  • Titre traduit

    Molecular defect studies of von Willebrand factor and ADAMTS13 who are responsible of abnormal size of Von Willebrand factor multimers


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  • Résumé

    Le facteur Willebrand (VWF) et sa protéase spécifique, une métalloprotéase appelée ADAMTS13, sont deux acteurs majeurs du maintien de l'équilibre hémostatique de la microcirculation. Le VWF est une glycoprotéine plasmatique multimérique, dont la fonction est de promouvoir l'adhésion et l'agrégation plaquettaire. La multimérisation du VWF se fait par l'assemblage des sous-unités de VWF en dimères puis en multirnères impliquant les domaines CK et D3. Les multimères de très haut poids moléculaire possèdent la plus forte capacité adhésive. Celle-ci est finement contrôlée in vivo par ADAMTS13 dont le rôle primordial est de limiter leur taille par hydrolyse. Le but de ce travail est d'améliorer notre compréhension des mécanismes impliqués dans la synthèse et le catabolisme du VWF et de l'importance de la taille des muïtimères de VWF dans son interaction avec les plaquettes. Après avoir reproduit par mutagenèse dirigée des anomalies moléculaires, nous les avons caractérisées. Nous avons montré que la mutation A2801D du domaine CK en modifiant sa conformation entraînait une anomalie de la dimérisation du VWF. Nous avons également montré que les mutations Cl 157F et C1234W induisent une multimérisation anormale, ainsi qu'une sécrétion ralentie, associé à une rétention intracellulaire. Démontrant le rôle primordial et complexe joué par le domaine D3 dans la biosynthèse et la fonction du VWF. L'étude de 4 mutations d'ADAMTS13 S203P, R268P, R507Q et A596V, nous a permis de montrer l'existence de plusieurs mécanismes à l'origine d'un déficit en ADAMTS13. L'ensemble de ce travail fait apparaître le rôle primordial joué par le couple VWF/ADAMTS13 dans la balance hémostatique.

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Informations

  • Détails : 1 vol. (160 f.)
  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : 271 réf.

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  • Bibliothèque : Université Paris Diderot - Paris 7. Service commun de la documentation. Bibliothèque Universitaire des Grands Moulins.
  • PEB soumis à condition
  • Cote : TS (2006) 055
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