Effet anti-apoptotique de l'adrénomédulline via son système CRLR/RAMP : implications dans la pathogénie des affections ostéo-articulaires

par Benjamin Uzan

Thèse de doctorat en Biologie ostéo-articulaire

Sous la direction de Frédéric Lioté.

Soutenue en 2007

à Paris 7 .


  • Résumé

    L'adrénomédulline (ADM), peptide de la famille calcitonine, a pour récepteur un complexe multiprotéique composé de deux éléments, le CRLR (calcitonin recepto- like receptor) et une molécule associée appelée RAMP (receptor activity modifying protein). Les effets pléiotropes de l'ADM le font considéré comme un facteur de croissance, à activité angiogène, et un facteur de survie. Nous avons examiné les effets de l'ADM sur deux types de cellules de l'articulation, les fibroblastes synoviaux et les ostéoblastes, et effectuer un travail exploratoire in vivo dans le modèle d'arthrite expérimentale au collagène. Dans une première partie nous avons étudié le rôle de l'ADM dans la régulation de l'apoptose des fibroblastes synoviaux isolés de patients atteints de polyarthrite rhumatoïde (PR). Après avoir décrit une surexpression (ARNm et protéine) de l'ADM et de son récepteur CRLR/RAMP2 dans les synoviocytes rhumatoïdes, nous avons montré que l'ADM inhibait l'apoptose des fibroblastes synoviaux en activant les voies de signalisation PI3K/Akt, MAPK/Erk1/2 et PKA. Nous avons aussi montré que le fragment (22-52) de l'ADM, en inhibant l'effet anti-apoptotique de l'ADM, s'avère être un antagoniste du récepteur de l'ADM dans ce modèle. Dans la seconde partie de ce travail, nous avons montré que l'ADM inhibait l'apoptose des ostéoblastes et impliquait, comme pour les synoviocytes, la voie des MAPK/Erk1/2. En revanche, dans les ostéoblastes, le fragment (8-37) du CGRP inhibe son effet, suggérant une action par l'intermédiaire du récepteur CGRP (CRLR/RAMP-1), alors que le fragment (22-52) est un agoniste des récepteurs de l'ADM. En conclusion, ce travail a mis en évidence le rôle potentiel de l'ADM et de ses récepteurs dans le tissu synovial et osseux par son effet anti-apoptotique. Les effets différentiels du fragment (22-52) sur les fibroblastes nous permettent de suggérer que la modulation de l'expression de l'ADM ou de ses récepteurs pourrait constituer une cible thérapeutique.

  • Titre traduit

    Anti-apoptotic effect of adrenomedullin through CRLR/RAMP receptor : involvements in the osteoarticular affections


  • Résumé

    Adrenomedullin (ADM), a peptide of the calcitonin family, has as receptor a multiproteic complex composed of two elements, the CRLR (calcitonin receptor-like receptor) which is associated to a molecule called RAMP (receptor activity modifying protein). Due to its pleiotropic effects, ADM is considered as a growth factor with angiogenic activity and as a survival factor. We examined the effects of ADM on two types of articulations' cells, synovial fibroblasts and osteoblasts. We also performed an in vivo exploratory work in the collagen-induced arthritis model. First, we studied the role of ADM in the control of apoptosis of synovial fibroblasts isolated from rheumatoid arthritis (RA) patients. After describing an overexpression (mRNA and proteins) of ADM and its receptor CRLR/RAMP2 in rheumatoid synoviocytes, we have shown that ADM inhibit synovial fibroblast's apoptosis by activating PI3K/Akt, MAPK/Erk1/2 and PKA signaling pathways. We also showed that the fragment (22-52) of the ADM act as an antagonist of ADM's receptor by inhibiting the anti-apoptotic effect of ADM in this model. Secondly, we showed that ADM inhibited osteoblasts' apoptosis and as for synovial fibroblasts, this implied MAPK/Erk1/2 pathway. On the other hand, in the osteoblasts, CGRP's (8-37) fragment inhibits its effect, suggesting an action through the CGRP receptor (CRLR/RAMP1) while the (22-52) fragment is an agonist of ADM receptors. In conclusion, this work put in evidence the potential anti-apoptotic role of ADM and its receptors in the synovial and in the bone tissues. The differential effects of (22-52) fragment on fibroblasts allow us to suggest that the réegulation of ADM or its receptors, could be a therapeutical target.

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Informations

  • Détails : 1 vol. (221 f.)
  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : 350 réf.

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  • Bibliothèque : Université Paris Diderot - Paris 7. Service commun de la documentation. Bibliothèque Universitaire des Grands Moulins.
  • PEB soumis à condition
  • Cote : TS (2007) 048
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