Etudes des bases moléculaires de l'instablité chromosomique dans les cancers

par Audrey Killian

Thèse de doctorat en Bases fondamentales de l'oncogénèse

Sous la direction de Thierry Frébourg.

Soutenue en 2007

à Paris 7 .


  • Résumé

    L'instabilité chromosomique étant spécifique des cellules tumorales, il est essentiel d'en déterminer les bases moléculaires. Grâce à un essai fonctionnel de l'instabilité chromosomique développé dans la levure, nous avons montré que l'inactivation de la voie RRB1/YPH1, impliquée dans la synthèse des ribosomes, altère la ségrégation chromosomique. Pour étudier la contribution de l'altération de cette voie dans l'oncogenèse colique, nous avons recherché les anomalies quantitatives de ces gènes dans les cancers colorectaux (CCR) aneuploïdes grâce à une nouvelle méthode, la QMPSF somatique. Cette étude a révélé que : (i) l'altération génétique la plus fréquente était le gain de copies du gène BOP1 situé à proximité du gène MYC en 8q24, (ii) ce gain de copies de BOP1 entraînait une surexpression de l'ARNm, et (iii) la surexpression du gène BOP1 altérait la ségrégation chromosomique. Ces travaux montrent que l'altération de gènes impliqués dans la synthèse des ribosomes peut conduire à une instabilité chromosomique et suggèrent que la voie RRB1/YPH1 constitue une passerelle moléculaire entre biogenèse des ribosomes et ségrégation chromosomique. La flexibilité de la QMPSF somatique et sa facilité de mise en oeuvre nous ont conduit à développer le "code-barre" et le "kinogramme" permettant de détecter des anomalies quantitatives ayant une valeur pronostique ou prédictive de la réponse clinique dans les CCR. La QMPSF somatique, dont les résultats ont été confirmés par PCR quantitative en temps réel et CGH, devrait constituer un nouvel outil d'intérêt dans la détection des altérations pronostiques dans les cancers et dans l'optimisation de la stratégie de la chimiothérapie ciblée.

  • Titre traduit

    Study of the molecular bases of chromosomal instability in cancers


  • Résumé

    Since chromosomal instability is a hallmark of most cancer cells, it is essential to identify its molecular bases. Using a yeast chromosomal instability indicator strain, we showed that inactivation of the RRB1/YPH1 biological pathway involved in ribosome biogenesis alters chromosome segregation. To determine the contribution of altération of this pathway to colorectal tumorigenesis, we studied gene dosage alterations in aneuploid colorectal cancers (CRC) using a new method, the somatic QMPSF. This study showed that: (i) the most frequent alteration was copy number gain of BOP1, a gene located in 8q24 in the vicinity of MYC, (ii) increased BOP1 gene copy number was associated with an mRNA increase and (iii) the overexpression of BOP1 altered chromosome segregation. These results show that alteration of genes involved in ribosome biogenesis may result in chromosomal instability and suggest that the RRB1/YPH1 pathway is a link between ribosome biogenesis and chromosomal segregation. The flexibility of somatic QMPSF as well as an easy implementation allowed us to design two essays devoted to CRC, a "bar-code" and a "kinogram" aiming at the detection of quantitative alterations with prognostic or therapeutic predictive value. The QMPSF, the results of which have been confirmed by real-time PCR and CGH, might represent a new method for the detection of prognostic alterations in tumors and for the optimization of combinatorial targeted therapies.

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Informations

  • Détails : 1 vol. (168 f.)
  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : 435 réf.

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  • Bibliothèque : Université Paris Diderot - Paris 7. Service commun de la documentation. Bibliothèque Universitaire des Grands Moulins.
  • PEB soumis à condition
  • Cote : TS (2007) 043
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