Identification et étude de voies moléculaires oncogéniques dans les lymphomes et leucémies lymphoïdes

par Hind Medyouf

Thèse de doctorat en Bases fondamentales de l'oncogénèse

Sous la direction de Jacques Ghysdael.

Soutenue en 2007

à Paris 7 .

  • Titre traduit

    Identification and study of pro-oncogenic signalling pathways implicated in leukemia/lymphoma developpement


  • Pas de résumé disponible.


  • Résumé

    Au cours de cette étude nous nous sommes intéressé à l'implication potentielle de la serine threonine phosphatase calcineurine, dans le développement des leucémies lymphoïdes. Au cours de ce travail nous avons montré que la calcineurine est activée de façon soutenue dans tous les modèles murins de leucémie lymphoblastique T aiguë étudiés, parmis lesquelles les leucémies induites par le domaine intracellulaire de NOTCH1 ou l'oncoprotéine de fusion TEL-JAK2. Ces modèles sont extrêmement pertinents pour la modélisation des pathologies lymphoïdes humaines. En effet, la dérégulation de la voie de signalisation JAK/STAT a été rapporté dans de nombreux cas de LAL humaines (Leucémies lymphïdes aiguës), et plus récemment, des mutations activatrices de NOTCH1 ont été identifiées chez plus de 50% des patients atteints de LAL-T. Des essais pré cliniques chez la souris, nous ont permis de montrer que l'inhibition in vivo de la calcineurine par la CsA ou le Tacrolimus, deux inhibiteurs de la calcineurine couramment utilisés en médecine humaine en tant qu'agents immunosuppresseurs, induisent l'apoptose des cellules leucémique, la régression rapide des leucémies, et prolonge statistiquement la survie des souris. Par ailleurs, l'expression d'un mutant constitutivement activé de la calcineurine dans les cellules leucémiques les rend plus agressives et favorise la progression tumorale, suggérant ainsi que la calcineurine joue un rôle intrinsèque dans les cellules leucémiques. L'analyse de lignées cellulaires établies à partir de LAL-T ou lymphomes B agressifs humains ainsi que d'échantillons provenant de biopsies de patients atteints de lymphomes B ou T , nous a permis de montrer que la calcineurine est également activée de façon soutenue dans les lymphomes/leucémies lymphoïdes humaines. De plus le traitement de ces lignées cellulaires humaines in vitro par la CsA ou le FK506 inhibe leur prolifération et induit l'apoptose de ces cellules. Ces résultats montrent que l'activation soutenue de la calcineurine est critique pour le maintien du phenotype leucémique, et que son ciblage thérapeutique dans les pathologies lymphoïdes humaines pourrait constituer une nouvelle approche thérapeutique.

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Informations

  • Détails : 1 vol. (120 f.)
  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : 276 réf.

Où se trouve cette thèse ?

  • Bibliothèque : Université Paris Diderot - Paris 7. Service commun de la documentation. Bibliothèque Universitaire des Grands Moulins.
  • PEB soumis à condition
  • Cote : TS (2007) 042
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