Cardiomyoplastie cellulaire avec une préparation cellulaire sans culture pour le traitement de pathologies cardiaques non ischémiques

par Nicolas Borenstein

Thèse de doctorat en Génomes et protéines

Sous la direction de Didier Montarras.

Soutenue en 2007

à Paris 7 .

mots clés

• Myogénèse
• Insuffisance cardiaque
• Cardiomyoplastie
• Cardiomyopathie dilatée

Résumé

L'insuffisance cardiaque se définit comme une inadéquation entre les besoins métaboliques et la capacité du cœur à assurer son rôle de pompe. Le concept de la transplantation de cellules souches ou progénitrices dans le myocarde pathologique pourrait être prévenue par l'apport précoce de cellules myogéniques. Cette « cardiomyoplastie cellulaire » a pour but ultime une amélioration des performances contractiles du coeur. Le travail présenté ici est le fruit d'une collaboration entre un centre de recherche chirurgical (IMM Recherche), et une unité de l'Institut Pasteur, spécialisée dans la biologie du développement et en particulier dans la myogenèse. Une grosse partie de l'étude a été de développer un modèle fiable et reproductible de cardiomyopathie dilatée sur un gros animal, le mouton. Parallèlement, la validation des techniques de préparation cellulaire sans culture a été entreprise. L'absence de culture est ici le cœur de l'originalité de notre démarche. Nos premières tentatives de faisabilité ont apporté formellement la preuve de la possibilité de ne pas cultiver les cellules satellites et de les voir se développer dans le myocarde sain. Cette préparation cellulaire a ensuite été implantée de manière autologue sur un modèle de préparation ventriculaire droite avant détransposition, puis sur le modèle de cardiomyopathie dilatée. Nos résultats démontrent bien une amélioration fonctionnelle sur ce dernier modèle. Une partie centrale de notre démarche a également été de valider des méthodes de traçage cellulaire, par des méthodes chimiques, puis par l'exploitation d'un modèle porcin très consanguin, permettant, en théorie, la greffe de cellules mâles chez les femelles.

Titre traduit

Cellular cardiomyoplasty with a non-cultured cell preparation for the treatment of no ischemic heart failure

Résumé

Heart failure is defined as a state of imbalance between metabolic needs and the capacity of the heart to work efficiently as a pump. The concept of transplantation of stem or progenitor cells in diseased myocardium in order to improve contractile performances of the heart is also known as cellular cardiomyoplasty. Our work stems from a collaboration between a large animal surgical facilty (IMM Recherche) and a more fundamental unit specialized in myogenesis at Institut Pasteur. Our work focused on the potential benefit of cellular transplantation with non cultured cells, obtained from a muscle biopsy, into overtoaded right ventricle (detransposition model in the lamb) or dysfunctional myocardium (dilated cardiomyopathy model in the adult sheep). We could demonstrate functional improvement in the latter model. In parallel, we sought to validate chemical markers for cellular tracking upon grafting and we finalized our project with the validation of an original, highly inbred porcine model, in order to track, with genetic molecular biology techniques, male cells into female myocardium.