Etude de deux stratégies d'échappement du VIH-1 : résistance des virus primaires à un inhibiteur de fusion et protection vis-à-vis d'un facteur de restriction cellulaire

par Armelle Angélique Goubard

Thèse de doctorat en Microbiologie. Virologie

Sous la direction de François Clavel.

Soutenue en 2007

à Paris 7 .

  • Titre traduit

    Two escape strategies of HIV-1 : resistance to ENF, an inhibitor of the fusion process and protection against restriction by APOBEC family members


  • Pas de résumé disponible.


  • Résumé

    Le VIH-1 est soumis in vivo à différentes pressions de sélection. Les travaux présentés dans ce manuscrit concernent deux stratégies d'échappement viral : (i) le développement d'une résistance des VIH-1 primaires à un inhibiteur ciblant le processus de fusion membranaire, l'Enfuvirtide (ENF), et (ii) une stratégie pour s'affranchir de la restriction imposée par les cytidines déaminases cellulaires de la famille APOBEC3, qui induisent des mutations dans le génome viral par un mécanisme d'édition. (i) Dans la première étude, nous avons examiné l'évolution de la susceptibilité à ENF de populations virales plasmatiques chez des patients suivis longitudinalement, dont le traitement avec cet inhibiteur de fusion, reçu au sein d'une thérapie de sauvetage, a échoué. Il s'avère que les mutations de résistance émergent dans des quasi-espèces de glycoprotéines d'enveloppe qui n'étaient pas majoritaires avant le traitement. De plus, l'apparition des mutations de résistance à ENF n'est pas systématiquement associée à une baisse de la capacité réplicative, contrairement à ce qui est observé avec les autres classes d'inhibiteurs. Ces résultats suggèrent que le contexte génétique peut jouer un rôle crucial dans la sélection des mutations de résistance et l'expression optimale de la résistance à ENF. Afin de valider cette hypothèse, nous avons poursuivi notre travail en générant des clones viraux à partir des populations plasmatiques virales présentes chez l'un des patients de l'étude précédente. L'introduction par mutagenèse dirigée de mutations de résistance dans des variants pré-thérapeutiques ne permet pas d'atteindre le niveau de résistance obtenue in vivo. Ceci justifie l'émergence des mutations de résistance à ENF dans des quasi-espèces d'enveloppe minoritaires avant le début du traitement, qui permettent une expression optimale de la résistance. Enfin, la capacité réplicative est très disparate entre les clones d'un même temps d'analyse. Ces travaux suggèrent que le paramètre viral majeur qui détermine la sélection des quasi-espèces d'enveloppe est le niveau de résistance atteint plutôt que la capacité réplicative. (ii) Les lentivirus utilisent deux séquences riches en purines (« polypurine tract », PPT) pour initier la synthèse du brin (+) de l'ADN viral. Nous avons examiné en quoi l'initiation au niveau du PPT central (PPTc) pouvait protéger le génome viral de l'édition par APOBEC3G et APOBEC3B. La présence d'un PPTc fonctionnel, mais pas d'un PPTc muté, réduisait l'édition, à la fois par APOBEC3G et APOBEC3B, au niveau de séquences localisées immédiatement en aval du PPTc, mais pas en amont. Cette deuxième étude élucide ainsi une nouvelle stratégie virale nécessaire à la protection contre des facteurs antiviraux cellulaires.

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Informations

  • Détails : 1 vol. (206 p.)
  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : 500 réf.

Où se trouve cette thèse ?

  • Bibliothèque : Université Paris Diderot - Paris 7. Service commun de la documentation. Bibliothèque Universitaire des Grands Moulins.
  • PEB soumis à condition
  • Cote : TS (2007) 022
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