Impact de l'expression de la protéine E6 des papillomavirus humains oncogènes de type 5 et 8 sur la voie de signalisation cellulaire du TGF-BETA

par José-Andrés Mendoza-Gaviria

Thèse de doctorat en Microbiologie et virologie

Sous la direction de Michel Favre.

Soutenue en 2007

à Paris 7 .


  • Résumé

    Certains génotypes de papillomavirus humains (PVH) sont responsables de cancers anogénitaux (PVH16 et 18) et de carcinomes cutanés (PVH5 et 8) (chez les patients atteints d'épidermodysplasie verruciforme [EV]). Le potentiel oncogène des PVH est lié à l'activité des protéines E6 et E7. Dans le cas des PVH génitaux à haut risque (PVH16 et 18), ces oncoprotéines dégradent les protéines inhibitrices du cycle cellulaire p53 (E6) et pRb (E7). En revanche, les propriétés biologiques des oncoprotéines du PVH5 et 8 sont peu connues. Notre objectif a été d'étudier le rôle de l'oncoprotéine E6 des PVH5 et 8. Nous avons identifié des protéines cellulaires partenaires d'E6 par criblage en double hybride chez la levure. Les interactions ont été validées par des méthodes de biologie moléculaire et cellulaire. Nos études ont montré l'interaction d'E6 avec la protéine SMAD3 qui joue un rôle central dans la voie de transduction du TGF-bêta. Cette association est spécifique des PVH5 et 8 et conduit à la dégradation du complexe SMAD3/4. L'impact fonctionnel de cette interaction a été étudié par la régulation d'un gène rapporteur luciférase. Nous avons également montré la fixation d'E6 sur SnoN, un inhibiteur des protéines SMAD. Cette association semble avoir un rôle synergique pour la dégradation des SMAD. La voie du TGF-bêta induit la synthèse de protéines qui bloquent le passage de la phase G1 à S du cycle cellulaire. La levée de ce blocage par E6 peut constituer une étape cruciale pour la réplication virale. Le fait qu'il s'agisse des protéines E6 des PVH de l'EV oncogènes suggère que la voie du TGF-bêta est une cible privilégiée dans l'immortalisation des kératinocytes infectés.

  • Titre traduit

    Impact of expression of the E6 protein from oncogenic human papillomavirus types 5 and 8 on the TGF-Beta signalling pathway


  • Résumé

    Some human papillomavirus (HPV) genotypes are responsible of ano-genital cancers (HPV16 and 18) and cutaneous carcinomas (HPV5 and 8) (in patients suffering epidermodysplasia verruciformis [EV]). The oncogenic potentiel of HPVs is mainly related to the activity of E6 and E7 early proteins. In the case of genital high risk HPVs (HPV16 et 18), thèse oncoproteins induce degradation of p53 (E6) and pRb (E7), two key inhibitor proteins of thé cell cycle. In contrast, the biological properties of thèse two oncoproteins from HPVS and 8 are poorly understood. Our aim was to study the role of the oncoprotein E6 from HPVS and 8. We identified cellular partners of E6 by yeast two-hybrid screening. The interactions found were validated by diverse molecular and cellular biology methods. Our work allowed us to show the interaction between E6 and SMAD3, a cellular protein that plays a central role in TGF-beta signaling pathway. This association is specific of HPVS and 8 and induces degradation of SMAD3/4 complexes. The functional impact of this interaction was studied by regulation of a luciferase reporter gene. We equally identified fixation of E6 on SnoN, a cellular inhibitor of SMAD proteins. This association seems to synergize for dégradation of SMADs. The TGF-beta transduction pathway is crucial for the synthesis of proteins that block cell cycle passage from phase G1 to S. Thus, the inhibition of TGF-beta signaling by E6 may constitute a crucial step towards viral replication. Moreover, the interaction specificity of E6 proteins from EV HPVs suggests that TGF-beta signaling may be a privileged target in the way of immortalizing keratinocytes upon viral infection.

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Informations

  • Détails : 1 vol. (248 f.)
  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : 578 réf.

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  • Bibliothèque : Université Paris Diderot - Paris 7. Service commun de la documentation. Bibliothèque Universitaire des Grands Moulins.
  • PEB soumis à condition
  • Cote : TS (2007) 008
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