Rôle de l'AMP-activated protein kinase dans la régulation du métabolisme hépatique et adipocytaire

par Marie Daval

Thèse de doctorat en Physiologie et physiopathologie

Sous la direction de Fabienne Foufelle.

Soutenue en 2007

à Paris 6 .

  • Titre traduit

    Role of AMP-activated protein kinase in the regulation of liver and adipose tissue metabolism


  • Résumé

    Le maintien de l’homéostasie énergétique est un processus fondamental pour l’organisme. Un déséquilibre de la balance énergétique, c'est-à-dire un déséquilibre entre l’apport et la dépense énergétique peut avoir de graves conséquences et aboutir au développement de maladies métaboliques telles que le diabète de type 2 et l’obésité. L’AMP-activated protein kinase (AMPK) est considérée comme un régulateur majeur de l’homéostasie énergétique. Activée par une déplétion en énergie de la cellule, son rôle est de rétablir l’équilibre énergétique. Pour cela, elle induit les voies métaboliques qui produisent de l’énergie (par exemple l’oxydation des acides gras) et inhibent celles qui en consomment (par exemple la lipogenèse ou la néoglucogenèse). L’intérêt de l’AMPK en tant que cible thérapeutique vient du fait qu’elle est impliquée dans le contrôle de nombreuses voies métaboliques ayant un défaut de régulation dans des pathologies telles que le diabète de type 2. Ce travail de recherche s’est inscrit dans une optique d’approfondissement des connaissances sur les rôles physiologiques de l’AMPK dans deux tissus jouant un rôle majeur dans la régulation du métabolisme énergétique, le tissu adipeux et le foie. Dans la première partie de ce travail, nous nous sommes intéressés à l’AMPK adipocytaire et son rôle dans la régulation du métabolisme du tissu adipeux. Cette étude nous a permis de montrer que l’AMPK adipocytaire était activée dans des conditions de stimulation de la lipolyse, à savoir au cours du jeûne ou en réponse à une stimulation du système -adrénergique. Dans ces conditions, l’AMPK exerce un rétrocontrôle négatif sur l’activité lipolytique et inhibe la libération des acides gras. L’activation de l’AMPK dans le tissu adipeux pourrait donc être bénéfique dans le cadre des maladies métaboliques. En effet, en exerçant un frein à la libération des acides gras, l’AMPK pourrait contribuer à diminuer les concentrations plasmatiques d’acides gras libres et l’accumulation ectopique de lipides observée chez les patients diabétiques. Une amélioration du profil lipidique de ces patients permettrait de rétablir la sensibilité des tissus périphériques à l’action de l’insuline et diminuer l’incidence des complications qui y sont associées. La deuxième partie de ce travail a porté sur l’étude du rôle physiologique de l’AMPK dans le foie. Différentes études se sont déjà intéressées aux conséquences d’une activation ou inhibition de l’AMPK sur le métabolisme hépatique. Pour aller plus loin dans ces investigations, nous avons, à l’aide d’un adénovirus, étudié les conséquences d’une inhibition aiguë de l’AMPK hépatique. Cette inhibition engendre un phénotype original extrêmement marqué, caractéristique d’une altération importante du métabolisme hépatique et d’une souffrance hépatique. L’atteinte hépatique observée chez ces animaux semble être la conséquence d’une altération de l’homéostasie biliaire hépatique. La sécrétion biliaire est un processus extrêmement important qui représente pour le foie l’unique voie d’épuration du cholestérol. Les acides biliaires, principaux constituants de la bile sont en effet synthétisés dans le foie à partir de cholestérol. L’AMPK étant un inhibiteur de l’HMG-CoA réductase et de la synthèse du cholestérol, la perte de cette régulation pourrait entraîner une accumulation d’acides biliaires dans le foie de ces animaux et être responsable du développement d’une cholestase hépatique. Cette étude nous a permis de mettre en évidence un rôle essentiel de l’AMPK dans le maintien de l’homéostasie du cholestérol. Ces observations suggèrent également un rôle de l’AMPK dans la voie de biosynthèse des acides biliaires qui n’avait jusqu’ici jamais été décrit.

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Informations

  • Détails : 1 vol. ([200] f.)
  • Annexes : Bibliogr. f. 102-124. 290 réf. bibliogr.

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  • Bibliothèque : Université Pierre et Marie Curie. Bibliothèque Universitaire Pierre et Marie Curie. Section Biologie-Chimie-Physique Recherche.
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  • Cote : T Paris 6 2007 592
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