Rôle de la protéine Mitogen and Stress Activated protein Kinase-1 dans l'altération de la réponse nucléosomale et la mort neuronale dans la maladie de Huntington

par Emmanuel Roze

Thèse de doctorat en Neurosciences

Sous la direction de Jocelyne Caboche.

Soutenue en 2007

à Paris 6 .


  • Résumé

    La maladie de Huntington (MH) est une maladie neurodégénérative due à une expansion polyglutamine anormale dans la région N-terminale de la huntingtine (Exp-Htt). Cette expansion entraîne une agrégation de la protéine anormale, une dysfonction neuronale et la mort neuronale. Une dérégulation de la transcription initiée par la Exp-Htt mutée, participe au phénomène de dégénérescence neuronale dans la MH. Dans ce travail, nous avons identifié un nouveau mécanisme moléculaire pouvant rendre compte de la de��régulation de la transcription dans la MH sur le modèle murin R6/2. Malgré activation nucléaire significative de la MAP kinase/ERK et des protéines Elk-1 and CREB, deux facteurs de transcriptions impliqués dans la transcription de c-fos, nous n’avons observé aucune phosphorylation des histones H3, comme on pouvait l’attendre dans le contexte d’une activation nucléaire de ERK. Dans le striatum de ces souris, nous avons mis en évidence un déficit en protéine MSK-1 (Mitogen and Stress-activated Kinase-1), une protéine kinase en aval de ERK qui joue un rôle cardinal dans la phosphorylation des histones H3 et l’induction de c-fos. Nous avons retrouvé le même déficit, in vitro, dans des neurones striataux sur exprimant la Exp-Htt mutée et dans des striata de cerveaux post-mortem de patients atteints par la maladie. In vitro, La suppression génétique de MSK-1 potentialise la mort induite par la Exp-Htt. Sa surexpression induit la phosphorylation des histones H3, l’expression de c-Fos et protège totalement les neurones de la mort induite par la Exp-Htt. Nous proposons que le déficit en MSK-1 dans la maladie pourrait participer de façon significative à la dérégulation transcriptionnelle et à la dégénérescence striatale. La restauration de son expression et de son activité pourrait être une nouvelle cible thérapeutique dans MH.

  • Titre traduit

    Role of Mitogen and Stress Activated protein Kinase-1 deficiency in altered nucleosomal response and neuronal death in HD [Huntington's disease]


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Informations

  • Détails : 1 vol. (227 p.)
  • Annexes : Bibliogr. p. 162-192. 296 réf. bibliogr.

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  • Bibliothèque : Université Pierre et Marie Curie. Bibliothèque Universitaire Pierre et Marie Curie. Section Biologie-Chimie-Physique Recherche.
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  • Cote : T Paris 6 2007 505
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