Vers la synthèse totale asymétrique du norditerpène (+)-hainanolide : méthodologies et stratégies

par Laurent Evanno

Thèse de doctorat en Chimie moléculaire organique

Sous la direction de Bernard Bodo.

Soutenue en 2007

à Paris 6 .


  • Résumé

    L'hainanolide ou harringtonolide est un norditerpène cytotoxique isolé d’un Cephalotaxus. Il présente une structure polycyclique en forme de cage, dont la stéréochimie absolue a été déterminée par une analyse de diffraction des rayons X sur un d érivé bromé. Cette structure originale comporte quatre carbocycles, dont un tropone, ainsi que deux ponts éther et lactone transannulaires. Notre stratégie de synthèse comporte quatre étapes clefs. Le cycle tropone sera formé en fin de synthèse à partir d’un diényne dont le motif diène sera formé par par métathèse d’enyne. Une cascade d’inspiration biomimétique, formera le système des ponts oxygénés à partir d’un intermédiaire époxyde. Une réaction de Diels-Alder intramoléculaire stéréocontrolée formera un cycle cyclohexènique pivot de cette synthèse. Le précurseur de la réaction de Diels-Alder sera préparé à partir d’un acétal du Dérythrose issu de la valorisation du pool chiral et plus particulièrement du D-glucose. Pour construire le cycle tropone, une cyclisation originale de type [4+2+1] était initialement prévue. Cette étape étant tardive, la synthèse et l’utilisation d’un modèle d’étude de la réaction ont été effectuées. Le modèle comporte une partie diénique installée par une réorganisation d’ényme catalysée par le chlorure de platine, et un alcyne terminal introduit par la méthodologie de Corey-Fuchs. Le composé modèle construit peut-être considéré comme une simplification d’un intermédiaire de synthèse tardif prévu lors de la synthèse de l’hainanolide. Il conserve un cycle un cinq chaînons, un système diénique et une chaine aliphatique comportant un alcyne terminal nécessaires à la cyclisation. Les quatre méthodologies de cyclisation explorées sont basées sur les conditions de Wender, Montgomery, Fischer et Heck.

  • Titre traduit

    Toward the asymmetric total synthesis of norditerpene (+)-hainanolide : methodologies and strategies


  • Résumé

    Hainanolide or harringtonolide is a cytotoxic norditerpene from Cephalotaxus. It presents a polycyclic cage-shaped structure whose absolute stereochemistry had been determined by an X-ray crystallographic analysis of a brominated derivative. This original structure contains four fused carbocycles, especially a tropone, and two lactone and ether transannular bridges. Our synthetic strategy contains four key steps. The tropone cycle will be obtained lately from a dienyne, whose dienic part will be formed by an enyne metathesis. A biomimetically inspired cascade would allow forming the lactone and ether bridges from an epoxyde intermediate. A pivotal asymmetric cyclohexene ring will be generated by a stereoselective intramolecular Diels-Alder precursor (IMDA) reaction. The Diels-Alder precursor will be constructed from D-erythose acetal which is derived from the chiral pool (D-glucose). In order to study the formation of tropone ring by an original [4+2+1] cyclization, the synthesis and use of a model compound was done. The model compound contains a diene part installed by PtCl2-catalyzed enyne reorganization, and a terminal alkyne introduced by the Corey-Fuchs methodology. Our first strategy to form the tropone cycle consisted in a [4+2+1] cyclization reaction. This key step being planned at the end of the synthesis, a methodological study was essential. The model compound can be considered as a simplification of a late synthetic intermediate of the total synthesis. It conserves a five-membered cycle, a dienic system and an aliphatic chain with a terminal alkyne necessary for the cyclization. Four methodologies have been explored based on Wender, Montgomery, Fischer or Heck conditions.

Consulter en bibliothèque

La version de soutenance existe sous forme papier

Informations

  • Détails : 1 vol. (216 f.)
  • Annexes : Bibliogr. f. 213-216 ; réf. bibliogr.

Où se trouve cette thèse ?

  • Bibliothèque : Université Pierre et Marie Curie. Bibliothèque Universitaire Pierre et Marie Curie. Section Biologie-Chimie-Physique Recherche.
  • Consultable sur place dans l'établissement demandeur
  • Cote : T Paris 6 2007 330
  • Bibliothèque : Muséum national d'histoire naturelle. Bibliothèque centrale.
  • PEB soumis à condition
  • Cote : 130 707
Voir dans le Sudoc, catalogue collectif des bibliothèques de l'enseignement supérieur et de la recherche.