Les racémases et épimérases d'acides aminés : l'exemple de la TcPRAC comme cible pour le développement d'une thérapie contre l'infection par Trypanosoma cruzi

par Maïra Goytia

Thèse de doctorat en Parasitologie

Sous la direction de Paola Minoprio.

Soutenue en 2007

à Paris 6 .


  • Résumé

    Le Trypanosoma cruzi est l’agent étiologique de la Maladie de Chagas, pathologie affectant 20 millions de personnes en Amérique latine. Les traitements actuels sont inadéquats, le développement de nouvelles cibles thérapeutiques est essentiel. Nous avons approfondi les recherches sur les Proline Racémases de T. Cruzi qui possèdent aussi une activité mitogénique des cellules B de l’hôte. Nous avons apporté les évidences pour consolider la TcPRAC comme cible thérapeutique contre la Maladie de Chagas. La TcPRAC est essentielle pour le parasite, la surexpression augmente la différentiation en formes infectantes et l’invasion des cellules hôte, c’est un facteur de virulence. L’étude démontre de manière formelle le mécanisme réactionnel pour les PRACs, et la dissociation de l’activité enzymatique dépendante de deux résidus catalytiques par sous-unité et de l’activité mitogénique dépendante d’épitopes conformationnels de l’enzyme non liée à un ligand. Par ailleurs, nous mettons en évidence, chez divers microorganismes pathogènes, une autre PRAC et des hydroxyproline épimérases, dont le gène est publié pour la première fois grâce à nos travaux. L’analyse des séquences a permis de discriminer les activités racémase et épimérase.

  • Titre traduit

    Amino acid racemases and epimerases : the example of TcPrac as a target for development of a therapy against Trypanosoma cruzi infection


  • Résumé

    Trypanosoma cruzi is the etiologic agent of Chagas’ Disease affecting 20 million people in Latin America. Drugs available are inadequate, and the development of new therapeutic targets is essential. In this study, we focus on Proline Racemases of T. Cruzi (TcPRAC) that present mitogenic and racemic activities. We present proof of concept for TcPRAC as a drug target against Chagas’ Disease. TcPRAC is essential for the parasite, and is a virulence factor as its hyperexpression increases differentiation into infective forms and host cell’s invasion. The research demonstrates the definitive enzymatic mechanism for PRACs, and the dissociation of enzymatic activity, which relies on two catalytic residues per subunit, and the mitogenic acitivy, relying on conformational epitopes of the free enzyme. Furthermore, we show another PRAC enzyme and 5 new hydroxyproline epimerases, for which the sequence of the gene is published for the first time by our work, in 6 other pathogenic microorganisms. Analysis of the sequences allowed us to discriminate between the racemase and the epimerase activities.

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Informations

  • Détails : 1 vol. ([170] f.)
  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : Bibliogr. f. 135-148. 293 réf. bibliogr.

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  • Bibliothèque : Université Pierre et Marie Curie. Bibliothèque Universitaire Pierre et Marie Curie. Section Biologie-Chimie-Physique Recherche.
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  • Cote : T Paris 6 2007 214
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