Analyse de deux stratégies de différenciation des précurseurs d' oligodendrocytes : inhibition pharmacologique de la voie de signalisation Notch et étude du rôle du facteur de transcription Glial Cells Missing

par Benoît Blanchard

Thèse de doctorat en Neurosciences

Sous la direction de Anne Baron-Van Evercooren.

Soutenue en 2007

à Paris 6 .


  • Résumé

    La sclérose en plaque (SEP) touche principalement l’adulte jeune et se caractérise par une forte inflammation conduisant à la destruction des gaines de myéline et des oligodendrocytes. L’un des enjeux thérapeutiques majeurs dans la SEP est de réussir à régénérer la myéline afin de préserver les axones et de rétablir la conduction de l’influx nerveux. Au cours de ma thèse, je me suis intéressé à la molécule TFA-12. Cette molécule a été utilisée in vitro dans des cultures d’OPCs où j’ai pu mettre en évidence sa capacité à favoriser leur différenciation, en inhibant la voie de signalisation Notch. Cette voie de signalisation étant réactivée dans les lésions de SEP et dans son modèle animal l’EAE (encéphalomyélite autoimmune expérimentale), j’ai ensuite utilisé cette molécule en traitement dans des séries de souris atteintes d’EAE. Le traitement par TFA-12 de souris EAE réduit significativement l’évolution de la maladie. L’analyse histologique montre une réduction des différentes composantes de cette pathologie telles que l’inflammation, l’astrogliose, l’activation microgliale et le dommage axonal. Par ailleurs, nos données indiquent que TFA-12 a un effet bénéfique sur la différenciation des OPCs in vivo. La seconde partie de ma thèse a été consacrée à l’étude de la fonction du gène Gcm1 chez la souris. Chez la drosophile, Gcm est un gène clé dont l’expression dans les précurseurs neuraux détermine l’orientation de leur différenciation vers une voie gliale. Deux homologues de Gcm ont été identifiés chez les mammifères : Gcm1 et Gcm2. La souris déficiente pour Gcm1 est létale dans les premiers stades de développement embryonnaire par défaut de placentation, ne permettant pas l’étude du développement du SNC. Mon travail a porté sur l’étude des effets de l’expression ectopique de Gcm1 dans le SNC de la souris. J’ai mis en évidence une accélération de la genèse des oligodendrocytes qui a pour conséquence une accélération de la myélinisation au stade post-natal.

  • Titre traduit

    Analysis of two ways of oligodendrocyte precursos differentiation : pharmacological inhibition nof the Notch signalling pathways and study of the role of the glial Cells Missing transcrition factor


  • Pas de résumé disponible.


  • Résumé

    Multiple sclerosis (MS) affect young adults and is characterised by a huge inflamation leading to a demyelination process and the destruction of oligodendrocytes. One of the major therapeutic goals in MS is to regenerate myelin, to protect the axons, and finlaly to retore the nervous conduction. During my PhD, I focused on the molecule TFA-12. TFA-12 were used in in vitro systems where I demonstrated that it increase the differenciation of oligodendrocyte precursors, by inhibiting the Notch signalling pathway. As this pathway is supposed to be one of the mecanisms involved in the defect of spontaneous repair in MS and it’s model EAE, I treated EAE mice with TFA-12 in order to study the effects of this mpolecule on the clinical course. I demonstrate that TFA-12 reduce the severity of EAE and hisotogical analysis showed a drastic reduction of inflamation, astrogliosis, microgliosis, and axonal damage. Morover, our data indicate that TFA-12 has a benefic effect on oligodendrocytes differentiation in vivo. The second part of my PhD was focused on the Gcm genes in mammals. In drosophila, gcm is a transcription factor which acts as a binary switch, leading the neural precursors to differentiate into glial cells when gcm is expressed. Two homologs of gcm have been identified in mammals : Gcm1 and Gcm2. The knock out mice for Gcm1 is embryonic lethal because of a deffect in the differenciation of the trophoblastic cells. To study the role of Gcm1 in the developping brain, we used a gain-of-function strategie with a mouse expressing Gcm1 under the control of the nestin enhancer. My data showed that this over-expression of Gcm1 leads to an increased oligogenesis and an accelerated myelination of the brain at post-natal stages.

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Informations

  • Détails : 1 vol. ([VII]-152 f.)
  • Annexes : Bibliogr. f. 129-152. 234 réf. bibliogr.

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  • Bibliothèque : Université Pierre et Marie Curie. Bibliothèque Universitaire Pierre et Marie Curie. Section Biologie-Chimie-Physique Recherche.
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  • Cote : T Paris 6 2007 184
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