Invalidation du gène TPH1 chez la souris : rôle de la sérotonine circulante et implication de la sérotonine maternelle dans la fonction cardiaque

Invalidation of the tryptophan hydroxylase 1 gene in mouse : role of the circulating serotonin and implication of the maternal serotonin in cardiac function

• Auteur / Autrice : Cécile Fligny
• Direction : Jacques Mallet
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Physiologie
• Date : Soutenance en 2007
• Etablissement(s) : Paris 6

Mots clés

Mots clés libres

Tryptophane hydroxylase [TPH]

Sérotonine

Fonction cardiaque

Résumé

La sérotonine (5-HT) participe à de multiples fonctions dans l’organisme, selon les tissus dans lesquels elle est présente (système nerveux central, glande pinéale, intestins, sang) et le stade de développement (chez l’embryon puis chez l’adulte). A la périphérie, la 5-HT est stockée majoritairement dans les plaquettes sanguines. Elle participe à la régulation de l’hémostase, des fonctions cardiaques ou de la motilité gastro-intestinale. L’enzyme limitante de la voie de biosynthèse de la sérotonine est la tryptophane hydroxylase (TPH). Pour préciser le rôle de la sérotonine in vivo, l’invalidation constitutive du gène Tph par recombinaison homologue chez la souris a été réalisée au laboratoire. Cette approche nous a permis de montrer l’existence d’un second gène Tph, nommé Tph2, dont l’expression est spécifiquement neuronale. Le gène Tph1, non neuronal, pourvoit à la production de la quasi-totalité de la sérotonine circulante. Les souris Tph1-/-, avec un taux de 5-HT réduit uniquement à la périphérie, développent à l’âge adulte une cardiomyopathie dilatée (CMD), causée par un défaut de la commande électrique cardiaque, ainsi que de la réponse mécanique du myocarde. Les souris Tph1-/- n’ont aucune réserve contractile et sont incapables de répondre à une stimulation adrénergique qui sollicite le cœur. Le faible taux de 5-HT circulante entraîne une augmentation de l’expression du récepteur 5-HT2B et du transporteur de la 5-HT SERT au niveau cardiaque. L’âge d’apparition et la cinétique de progression de la CMD observée chez la souris Tph1-/- adulte dépendent i) de leur taux individuel de sérotonine plasmatique ii) de leur fond génétique et iii) du génotype de leur mère.