Les formes familiales d'épilepsie généralisée idiopathique : étude des gènes CLCN2 et SCN1A et recherche d'un nouveau gène sur le chromosome 2

par Cécile Saint-Martin

Thèse de doctorat en Génétique

Sous la direction de Eric Le Guern.

Soutenue en 2007

à Paris 5 .


  • Résumé

    Les épilepsies généralisées idiopathiques (EGI) présentent une composante génétique importante, avec en particulier l'intervention des gènes SCN1A, codant pour le canal sodium Navl. L, et CLCN2, codant pour un canal chlore également dépendant du voltage. Des cribles de SCN1A et CLCN2 dans de larges populations d'EGI nous ont permis d'identifier de nouvelles mutations de CLCN2 altérant les propriétés électrophysiologiques du canal et de montrer que le phénotype associé à certaines mutations de SCN1A est extrêmement variable. Dans une seconde partie, nous avons étudié par cartographie génétique deux grandes familles avec un syndrome associant épilepsie généralisée et myoclonies d'origine corticale. Pour la première, nous avons pu réduire une région décrite en 2pll. L-ql2. 2, et exclure cinq gènes candidats. La seconde famille excluant les deux loci connus confirme l'hypothèse d'hétérogénéité génétique pour ce syndrome. L'ensemble de ce projet a permis d'avancer dans la compréhension des mécanismes associés aux mutations de gènes connus, CLCN2 et SCN1A et dans l'étude génétique d'un nouveau syndrome épileptique.

  • Titre traduit

    Familial forms of Idiopathic Generalized Epilepsy : Analysis of the genes CLCN2 and SCN1A and search for a new gene on chromosome 2


  • Résumé

    Idiopathic Generalized Epilepsies (IGE) are assumed to be mainly of genetic origin particularly with considering the importance of the SCN1A gene, encoding the sodium channel Navl. L, and CLCN2 encoding another voltage gated channel, specific to chloride. Screening of SCN1A and CLCN2 in large IGE populations allowed us to identify new CLCN2 mutations altering the electrophysiological properties of the chloride channel and to demonstrate that the phenotype associated to certain SCN1A mutations is highly variable. In a second part, a genome scan analysis was performed on two large families displaying generalized epilepsy and cortical myoclonies. The first family allowed the refinement of a previously described locus in 2pll. L-ql2. 2, and the exclusion of five candidate genes. The second family excluding both the identified loci confirms the hypothesis of genetic heterogeneity for this syndrome. Altogether this project is a step forward in the understanding of the mechanisms associated to mutations of known genes, CLCN2 and SCN1A, and in the genetic investigation of a novel epileptic syndrome.

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Informations

  • Détails : 1 vol. (171 f.- Annexes non paginées)
  • Annexes : Bibliogr. f. 154-170

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